Discovery of (4-Pyrazolyl)-2-aminopyrimidines as Potent and Selective Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase 2

化学 细胞周期蛋白依赖激酶 细胞周期蛋白依赖激酶2 CDK抑制剂 激酶 结构-活动关系 细胞周期蛋白 细胞周期 生物化学 药理学 癌症研究 体外 蛋白激酶A 细胞 生物
作者
Joshua R. Hummel,Kai‐Jiong Xiao,Jeffrey Yang,L.B. Epling,Ken Mukai,Qinda Ye,Meizhong Xu,Ding‐Quan Qian,Lu Huo,Michaël Weber,Valerie Roman,Yvonne Lo,Katherine Drake,Kristine Stump,Maryanne Covington,Kanishk Kapilashrami,Guofeng Zhang,Min Ye,Sharon Diamond,Swamy Yeleswaram
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (4): 3112-3126 被引量:6
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c02287
摘要

CDK2 is a critical regulator of the cell cycle. For a variety of human cancers, the dysregulation of CDK2/cyclin E1 can lead to tumor growth and proliferation. Historically, early efforts to develop CDK2 inhibitors with clinical applications proved unsuccessful due to challenges in achieving selectivity over off-target CDK isoforms with associated toxicity. In this report, we describe the discovery of (4-pyrazolyl)-2-aminopyrimidines as a potent class of CDK2 inhibitors that display selectivity over CDKs 1, 4, 6, 7, and 9. SAR studies led to the identification of compound 17, a kinase selective and highly potent CDK2 inhibitor (IC50 = 0.29 nM). The evaluation of 17 in CCNE1-amplified mouse models shows the pharmacodynamic inhibition of CDK2, measured by reduced Rb phosphorylation, and antitumor activity.
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