Dynorphin Neuropeptides Decrease Apparent Proton Affinity of ASIC1a by Occluding the Acidic Pocket

化学 强啡肽 神经肽 离子通道 生物物理学 强啡肽A 生物化学 阿片肽 受体 类阿片 生物
作者
Lilia Leisle,Michael A. Margreiter,Audrey Ortega-Ramírez,Elinor Cleuvers,Michèle Bachmann,Giulia Rossetti,Stefan Gründer
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (18): 13299-13311 被引量:10
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00447
摘要

Prolonged acidosis, as it occurs during ischemic stroke, induces neuronal death via acid-sensing ion channel 1a (ASIC1a). Concomitantly, it desensitizes ASIC1a, highlighting the pathophysiological significance of modulators of ASIC1a acid sensitivity. One such modulator is the opioid neuropeptide big dynorphin (Big Dyn) which binds to ASIC1a and enhances its activity during prolonged acidosis. The molecular determinants and dynamics of this interaction remain unclear, however. Here, we present a molecular interaction model showing a dynorphin peptide inserting deep into the acidic pocket of ASIC1a. We confirmed experimentally that the interaction is predominantly driven by electrostatic forces, and using noncanonical amino acids as photo-cross-linkers, we identified 16 residues in ASIC1a contributing to Big Dyn binding. Covalently tethering Big Dyn to its ASIC1a binding site dramatically decreased the proton sensitivity of channel activation, suggesting that Big Dyn stabilizes a resting conformation of ASIC1a and dissociates from its binding site during channel opening.
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