Enhancing gene transfer to renal tubules and podocytes by context-dependent selection of AAV capsids

转导(生物物理学) 衣壳 遗传增强 背景(考古学) 足细胞 腺相关病毒 基因传递 生物 病毒学 医学 细胞生物学 病毒 基因 载体(分子生物学) 内分泌学 蛋白尿 遗传学 生物物理学 古生物学 重组DNA
作者
Taisuke Furusho,Kei Adachi,Mia S. Galbraith-Liss,Anusha Sairavi,Ranjan Das,Hiroyuki Nakai
标识
DOI:10.1101/2023.07.28.548760
摘要

Abstract Despite recent remarkable advancements in adeno-associated virus (AAV) vector technologies, effective gene delivery to the kidney remains a significant challenge. Here we show that AAV vector transduction in proximal tubules and podocytes, the crucial targets for renal gene therapy, can be enhanced remarkably through a meticulous selection of both AAV capsids and route of administration, tailored to the condition of the kidney. In this study, we performed a side-by-side comparison of 47 AAV capsids using AAV Barcode-Seq and identified six AAV capsids, including AAV-KP1, that exhibit remarkable enhancement of renal transduction in mice when delivered locally via the renal vein or the renal pelvis. Individual capsid validation analyses revealed that local delivery of AAV-KP1, but not AAV9, enables remarkably enhanced proximal tubule transduction while minimizing off-target liver transduction. In a mouse model of chronic kidney disease, intravenous administration of AAV9, not AAV-KP1, showed efficient renal tubule and podocyte transduction, which was not observed in the control wild-type mice. We also provide evidence that these contrasting observations between AAV-KP1 and AAV9 are attributed to their distinct pharmacokinetic profiles. Thus, this study highlights the importance of context-dependent capsid selection and engineering for successful renal gene therapy.
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