Dopaminylation of endothelial TPI1 suppresses ferroptotic angiocrine signals to promote lung regeneration over fibrosis

再生(生物学) 纤维化 医学 肺纤维化 癌症研究 囊性纤维化 病理 细胞生物学 生物 内科学
作者
Chunheng Mo,Hui Li,Mengli Yan,Shiyu Xu,Jinyan Wu,Jiachen Li,Xinchun Yang,Yuanyuan Li,Jian Yang,Xingping Su,Jie Liu,Chuan Wu,Yuan Wang,Haohao Dong,Lu Chen,Lunzhi Dai,Min Zhang,Qiang Pu,Liming Yang,Tinghong Ye,Zhongwei Cao,Bi-Sen Ding
出处
期刊:Cell Metabolism [Elsevier]
卷期号:36 (8): 1839-1857.e12 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.cmet.2024.07.008
摘要

Lungs can undergo facultative regeneration, but handicapped regeneration often leads to fibrosis. How microenvironmental cues coordinate lung regeneration via modulating cell death remains unknown. Here, we reveal that the neurotransmitter dopamine modifies the endothelial niche to suppress ferroptosis, promoting lung regeneration over fibrosis. A chemoproteomic approach shows that dopamine blocks ferroptosis in endothelial cells (ECs) via dopaminylating triosephosphate isomerase 1 (TPI1). Suppressing TPI1 dopaminylation in ECs triggers ferroptotic angiocrine signaling to aberrantly activate fibroblasts, leading to a transition from lung regeneration to fibrosis. Mechanistically, dopaminylation of glutamine (Q) 65 residue in TPI1 directionally enhances TPI1's activity to convert dihydroxyacetone phosphate (DHAP) to glyceraldehyde 3-phosphate (GAP), directing ether phospholipid synthesis to glucose metabolism in regenerating lung ECs. This metabolic shift attenuates lipid peroxidation and blocks ferroptosis. Restoring TPI1 Q65 dopaminylation in an injured endothelial niche overturns ferroptosis to normalize pro-regenerative angiocrine function and alleviate lung fibrosis. Overall, dopaminylation of TPI1 balances lipid/glucose metabolism and suppresses pro-fibrotic ferroptosis in regenerating lungs.
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