Strategy for Traceless Codrug Delivery with Platinum(IV) Prodrug Complexes Using Self-Immolative Linkers

化学 前药 连接器 组合化学 铂金 香豆素 结合 立体化学 药物化学 药物输送 催化作用 有机化学 生物化学 计算机科学 操作系统
作者
Violet Eng Yee Lee,Zhi Chiaw Lim,Suet Li Chew,Wee Han Ang
出处
期刊:Inorganic Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:60 (3): 1823-1831 被引量:16
标识
DOI:10.1021/acs.inorgchem.0c03299
摘要

A common challenge in Pt(IV) prodrug design is the limited repertoire of linkers available to connect the Pt(IV) scaffold with the bioactive payload. The commonly employed linkers are either too stable, leading to a linker artifact on the payload upon release, or too unstable, leading to premature release. In this study, we report the synthesis of a new class of Pt(IV) prodrugs using masked self-immolative 4-aminobenzyl linkers for controlled and traceless codrug delivery. Upon reduction of self-immolative Pt(IV) prodrugs, the detached axial ligands undergo decarboxylation and 1,6-elimination for payload release. Introduction of self-immolative linkers conferred good aqueous stability to the Pt(IV) codrug complex. Investigation revealed that efficient 1,6-elimination could be attributed to stabilization of the p-aza-quinone-methide intermediate. In particular, the self-immolative Pt(IV) prodrugs with cinnamate and coumarin derivatives were more potent than the coadministration of cisplatin with an unconjugated cinnamate or coumarin payload in vitro.
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