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Lysine-specific demethylase 1A restricts ex vivo propagation of human HSCs and is a target of UM171

脱甲基酶 细胞生物学 生物 造血 干细胞 组蛋白 移植 染色质 表观遗传学 川地34 癌症研究 遗传学 DNA 基因 医学 外科
作者
Agatheeswaran Subramaniam,Kristijonas Žemaitis,Mehrnaz Safaee Talkhoncheh,David Yudovich,Alexandra Bäckström,Shubhranshu Debnath,J. Chen,Mayur Vilas Jain,Roman Galeev,Massimiliano Gaetani,Roman A. Zubarev,Jonas Larsson
出处
期刊:Blood [Elsevier BV]
卷期号:136 (19): 2151-2161 被引量:43
标识
DOI:10.1182/blood.2020005827
摘要

Culture conditions in which hematopoietic stem cells (HSCs) can be expanded for clinical benefit are highly sought after. Here, we report that inhibition of the epigenetic regulator lysine-specific histone demethylase 1A (LSD1) induces a rapid expansion of human cord blood–derived CD34+ cells and promotes in vitro propagation of long-term repopulating HSCs by preventing differentiation. The phenotype and molecular characteristics of cells treated with LSD1 inhibitors were highly similar to cells treated with UM171, an agent promoting expansion of HSCs through undefined mechanisms and currently being tested in clinical trials. Strikingly, we found that LSD1, as well as other members of the LSD1-containing chromatin remodeling complex CoREST, is rapidly polyubiquitinated and degraded upon UM171 treatment. CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats)/Cas9 depletion of the CoREST core member, RCOR1, resulted in expansion of CD34+ cells similar to LSD1 inhibition and UM171. Taken together, LSD1 and CoREST restrict HSC expansion and are principal targets of UM171, forming a mechanistic basis for the HSC-promoting activity of UM171. Subjects: Hematopoiesis and Stem Cells, Transplantation
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