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The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes

促炎细胞因子 增强子 生物 转录组 转录因子 染色质 细胞生物学 1型糖尿病 小岛 免疫学 细胞因子 胰岛 遗传学 炎症 基因 基因表达 糖尿病 内分泌学
作者
Mireia Ramos-Rodríguez,Helena Raurell‐Vila,Máikel L. Colli,Maria Inês Alvelos,Marc Subirana-Granés,Jonàs Juan‐Mateu,Richard Norris,Jean‐Valéry Turatsinze,Ernesto Nakayasu,Bobbie‐Jo Webb‐Robertson,Jamie Inshaw,Piero Marchetti,Lorenzo Piemonti,Manel Esteller,John A. Todd,Thomas Metz,Décio L. Eizirik,Lorenzo Pasquali
出处
期刊:Nature Genetics [Nature Portfolio]
卷期号:51 (11): 1588-1595 被引量:135
标识
DOI:10.1038/s41588-019-0524-6
摘要

The early stages of type 1 diabetes (T1D) are characterized by local autoimmune inflammation and progressive loss of insulin-producing pancreatic β cells. Here we show that exposure to proinflammatory cytokines reveals a marked plasticity of the β-cell regulatory landscape. We expand the repertoire of human islet regulatory elements by mapping stimulus-responsive enhancers linked to changes in the β-cell transcriptome, proteome and three-dimensional chromatin structure. Our data indicate that the β-cell response to cytokines is mediated by the induction of new regulatory regions as well as the activation of primed regulatory elements prebound by islet-specific transcription factors. We find that T1D-associated loci are enriched with newly mapped cis-regulatory regions and identify T1D-associated variants disrupting cytokine-responsive enhancer activity in human β cells. Our study illustrates how β cells respond to a proinflammatory environment and implicate a role for stimulus response islet enhancers in T1D. Cytokine-induced regulatory changes in human pancreatic islets illustrate the β-cell chromatin dynamics in response to a proinflammatory environment and implicate a role for islet enhancers in type 1 diabetes.
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