Discovery of potent and selective HER2 inhibitors with efficacy against HER2 exon 20 insertion-driven tumors, which preserve wild-type EGFR signaling

表皮生长因子受体 外显子 癌症研究 酪氨酸激酶 受体酪氨酸激酶 生物 表皮生长因子受体抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂 突变体 野生型 激酶 分子生物学 信号转导 癌症 细胞生物学 基因 生物化学 遗传学
作者
Birgit Wilding,Dirk Scharn,Dietrich Böse,Anke Baum,Valeria Santoro,Paolo Chetta,Renate Schnitzer,Dana A. Botesteanu,Christoph Reiser,Stefan Kornigg,Petr Knesl,Alexandra Hörmann,Anna Köferle,Maja Corcokovic,Simone Lieb,Guido Scholz,Jens Bruchhaus,Markus Spina,Josef Balla,Biljana Peric-Simov,Jasmin Zimmer,Sophie Mitzner,Thomas N. Fett,Alexandra Beran,Lyne Lamarre,Thomas Gerstberger,Daniel Gerlach,Markus Bauer,Andreas Bergner,Andreas Schlattl,Gerd Bader,Matthias Treu,Harald Engelhardt,Stephan K. Zahn,Julian E. Fuchs,Johannes Zuber,Peter Ettmayer,Mark Pearson,Mark Petronczki,Norbert Kraut,Darryl B. McConnell,Flavio Solca,Ralph A. Neumüller
出处
期刊:Nature cancer [Springer Nature]
卷期号:3 (7): 821-836 被引量:25
标识
DOI:10.1038/s43018-022-00412-y
摘要

Oncogenic alterations in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) occur in approximately 2% of patients with non-small cell lung cancer and predominantly affect the tyrosine kinase domain and cluster in exon 20 of the ERBB2 gene. Most clinical-grade tyrosine kinase inhibitors are limited by either insufficient selectivity against wild-type (WT) epidermal growth factor receptor (EGFR), which is a major cause of dose-limiting toxicity or by potency against HER2 exon 20 mutant variants. Here we report the discovery of covalent tyrosine kinase inhibitors that potently inhibit HER2 exon 20 mutants while sparing WT EGFR, which reduce tumor cell survival and proliferation in vitro and result in regressions in preclinical xenograft models of HER2 exon 20 mutant non-small cell lung cancer, concomitant with inhibition of downstream HER2 signaling. Our results suggest that HER2 exon 20 insertion-driven tumors can be effectively treated by a potent and highly selective HER2 inhibitor while sparing WT EGFR, paving the way for clinical translation.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
LCct发布了新的文献求助10
刚刚
CodeCraft应助武广敏采纳,获得10
1秒前
哈哈发布了新的文献求助10
1秒前
浮云发布了新的文献求助10
2秒前
脑洞疼应助852采纳,获得10
2秒前
tingtingliuok发布了新的文献求助10
2秒前
喜乐完成签到 ,获得积分10
3秒前
3秒前
4秒前
liuchenyang发布了新的文献求助10
4秒前
hhhhhhhhhhh完成签到,获得积分10
4秒前
wanger001发布了新的文献求助30
4秒前
壮观的幻梅完成签到,获得积分10
4秒前
阿腾发布了新的文献求助10
5秒前
6秒前
7秒前
8秒前
8秒前
yyyy发布了新的文献求助10
8秒前
垚垚完成签到,获得积分20
8秒前
wanger001完成签到,获得积分10
10秒前
无限凡白发布了新的文献求助20
11秒前
赘婿应助hehe采纳,获得10
11秒前
tingtingliuok完成签到,获得积分20
12秒前
Beluga关注了科研通微信公众号
12秒前
俏皮沛柔完成签到,获得积分10
13秒前
Niyuw发布了新的文献求助10
13秒前
富强民主发布了新的文献求助10
13秒前
13秒前
深情不弱完成签到 ,获得积分10
14秒前
123完成签到,获得积分10
15秒前
15秒前
小罗萝卜完成签到,获得积分10
17秒前
moyue完成签到,获得积分10
18秒前
18秒前
yanghui完成签到,获得积分10
19秒前
婷婷完成签到,获得积分10
20秒前
武广敏发布了新的文献求助10
22秒前
科研通AI2S应助xxx采纳,获得10
25秒前
25秒前
高分求助中
The Oxford Handbook of Social Cognition (Second Edition, 2024) 1050
Kinetics of the Esterification Between 2-[(4-hydroxybutoxy)carbonyl] Benzoic Acid with 1,4-Butanediol: Tetrabutyl Orthotitanate as Catalyst 1000
The Young builders of New china : the visit of the delegation of the WFDY to the Chinese People's Republic 1000
юрские динозавры восточного забайкалья 800
English Wealden Fossils 700
Chen Hansheng: China’s Last Romantic Revolutionary 500
Mantiden: Faszinierende Lauerjäger Faszinierende Lauerjäger 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3140831
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2791790
关于积分的说明 7800310
捐赠科研通 2448069
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1302350
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 626516
版权声明 601210