MNK-driven eIF4E phosphorylation regulates the fibrogenic transformation of mesenchymal cells and chronic lung allograft dysfunction

间充质干细胞 磷酸化 癌症研究 转化(遗传学) 细胞生物学 医学 免疫学 生物 内科学 基因 生物化学
作者
Natalie Walker,Y. Ibuki,A. Patrick McLinden,Keizo Misumi,Dylan C. Mitchell,Gabriel G. Kleer,A. Lock,Ragini Vittal,Nahum Sonenberg,Amanda L. Garner,Vibha N. Lama
出处
期刊:Journal of Clinical Investigation [American Society for Clinical Investigation]
卷期号:134 (16)
标识
DOI:10.1172/jci168393
摘要

Tissue fibrosis remains unamenable to meaningful therapeutic interventions and is the primary cause of chronic graft failure after organ transplantation. Eukaryotic translation initiation factor (eIF4E), a key translational regulator, serves as convergent target of multiple upstream profibrotic signaling pathways that contribute to mesenchymal cell (MC) activation. Here, we investigate the role of MAP kinase–interacting serine/threonine kinase–induced (MNK-induced) direct phosphorylation of eIF4E at serine 209 (Ser209) in maintaining fibrotic transformation of MCs and determine the contribution of the MNK/eIF4E pathway to the pathogenesis of chronic lung allograft dysfunction (CLAD). MCs from patients with CLAD demonstrated constitutively higher eIF4E phosphorylation at Ser209, and eIF4E phospho-Ser209 was found to be critical in regulating key fibrogenic protein autotaxin, leading to sustained β-catenin activation and profibrotic functions of CLAD MCs. MNK1 signaling was upregulated in CLAD MCs, and genetic or pharmacologic targeting of MNK1 activity inhibited eIF4E phospho-Ser209 and profibrotic functions of CLAD MCs in vitro. Treatment with an MNK1/2 inhibitor (eFT-508) abrogated allograft fibrosis in an orthotopic murine lung-transplant model. Together these studies identify what we believe is a previously unrecognized MNK/eIF4E/ATX/β-catenin signaling pathway of fibrotic transformation of MCs and present the first evidence, to our knowledge, for the utility of MNK inhibitors in fibrosis.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
在水一方应助xueqing采纳,获得10
1秒前
灵巧的yu完成签到,获得积分20
1秒前
铭仔发布了新的文献求助10
1秒前
1秒前
Luyao发布了新的文献求助30
1秒前
adi完成签到,获得积分10
2秒前
2秒前
2秒前
莲藕完成签到,获得积分10
3秒前
loricae2005完成签到,获得积分10
3秒前
fangzheng完成签到,获得积分10
4秒前
珂珂完成签到,获得积分10
5秒前
贝肯尼发布了新的文献求助10
5秒前
玩命的沛萍完成签到,获得积分10
6秒前
6秒前
FashionBoy应助踏实的寒烟采纳,获得10
6秒前
7秒前
amin发布了新的文献求助10
8秒前
zhaoyu完成签到 ,获得积分10
8秒前
8秒前
shashali完成签到,获得积分20
9秒前
halona发布了新的文献求助10
10秒前
cc发布了新的文献求助10
10秒前
10秒前
11秒前
12秒前
炒栗子发布了新的文献求助10
12秒前
suolong完成签到,获得积分10
13秒前
shashali发布了新的文献求助30
14秒前
馒头发布了新的文献求助50
14秒前
粥粥完成签到,获得积分10
14秒前
xxdd发布了新的文献求助10
14秒前
15秒前
文木夕发布了新的文献求助10
15秒前
16秒前
共享精神应助灵巧的飞雪采纳,获得20
16秒前
今后应助lize5493采纳,获得10
16秒前
stuffmatter发布了新的文献求助20
17秒前
17秒前
18秒前
高分求助中
Sustainability in Tides Chemistry 2000
Microlepidoptera Palaearctica, Volumes 1 and 3 - 13 (12-Volume Set) [German] 1122
Дружба 友好报 (1957-1958) 1000
The Data Economy: Tools and Applications 1000
Mantiden - Faszinierende Lauerjäger – Buch gebraucht kaufen 600
PraxisRatgeber Mantiden., faszinierende Lauerjäger. – Buch gebraucht kaufe 600
A Dissection Guide & Atlas to the Rabbit 600
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3106352
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2757369
关于积分的说明 7644699
捐赠科研通 2411634
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1279512
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 617805
版权声明 599271