Mechanism of gating and partial agonist action in the glycine receptor

部分激动剂 兴奋剂 生物物理学 甘氨酸受体 生物 受体 神经递质受体 内在活性 甘氨酸 神经递质 配体门控离子通道 离子通道 信号转导 生物化学 细胞生物学 氨基酸
作者
Jie Yu,Hongtao Zhu,Remigijus Lapė,Timo Greiner,Juan Du,Wei Lü,Lucia G. Sivilotti,Eric Gouaux
出处
期刊:Cell [Cell Press]
卷期号:184 (4): 957-968.e21 被引量:110
标识
DOI:10.1016/j.cell.2021.01.026
摘要

Ligand-gated ion channels mediate signal transduction at chemical synapses and transition between resting, open, and desensitized states in response to neurotransmitter binding. Neurotransmitters that produce maximum open channel probabilities (Po) are full agonists, whereas those that yield lower than maximum Po are partial agonists. Cys-loop receptors are an important class of neurotransmitter receptors, yet a structure-based understanding of the mechanism of partial agonist action has proven elusive. Here, we study the glycine receptor with the full agonist glycine and the partial agonists taurine and γ-amino butyric acid (GABA). We use electrophysiology to show how partial agonists populate agonist-bound, closed channel states and cryo-EM reconstructions to illuminate the structures of intermediate, pre-open states, providing insights into previously unseen conformational states along the receptor reaction pathway. We further correlate agonist-induced conformational changes to Po across members of the receptor family, providing a hypothetical mechanism for partial and full agonist action at Cys-loop receptors.
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