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Sporadic Hypoparathyroidism Caused byde NovoGain- of-Function Mutations of the Ca2+-Sensing Receptor1

甲状旁腺机能减退 错义突变 突变 先证者 内分泌学 内科学 生物 表型 突变体 细胞外 跨膜结构域 受体 遗传学 基因 医学
作者
Francesco De Luca,Kausik K. Ray,Edna E. Mancilla,Gao-Feng Fan,Karen K. Winer,P.A. Gore,Allen M. Spiegel,Jeffrey Baron
出处
期刊:The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [The Endocrine Society]
卷期号:82 (8): 2710-2715 被引量:97
标识
DOI:10.1210/jcem.82.8.4166
摘要

Activating mutations of the Ca2+-sensing receptor (CaR) gene have been identified in families with autosomal dominant hypoparathyroidism and in one patient with sporadic hypoparathyroidism. Here, we describe two additional patients with sporadic hypoparathyroidism. One patient presented with mild symptoms at age 18 yr; the other was severely symptomatic from infancy. A heterozygous missense mutation was identified in each patient. One mutation (L773R) involved the fifth transmembrane domain of the CaR, the other (N118K) affected the amino-terminal, extracellular domain. In both cases, the probands’ parents lacked the mutation, indicating that the mutations arose de novo. In expression studies the mutations shifted the concentration-response curve to the left and increased maximal activity. We conclude that 1) sporadic hypoparathyroidism can be caused by de novo gain-of-function mutations of the CaR; 2) the phenotype can vary from mild to life-threatening hypocalcemia; 3) gain-of-function mutations can involve not only extracellular regions, as previously reported, but also transmembrane domains of the CaR; and 4) the mechanism of activation can involve both increased receptor sensitivity to Ca2+ and increased maximal signal transduction.

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