Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates

生物 生殖系 卵巢癌 遗传学 PALB2 全基因组关联研究 老化 基因 初潮 种系突变 癌症 突变 基因型 单核苷酸多态性 内分泌学
作者
Stasa Stankovic,Saleh Shekari,Qin Qin Huang,Eugene J. Gardner,Erna V. Ivarsdottir,Nick Owens,Nasim Mavaddat,Ajuna Azad,Gareth Hawkes,Katherine A. Kentistou,Robin N. Beaumont,Felix R. Day,Yajie Zhao,Hákon Jónsson,Þórunn Rafnar,Vinicius Tragante,Garðar Sveinbjörnsson,Ásmundur Oddsson,Unnur Styrkársdóttir,Jūlı́us Guðmundsson,Simon Stacey,Daníel F. Guðbjartsson,Kitale Kennedy,Andrew R. Wood,Michael N. Weedon,Ken K. Ong,Caroline F. Wright,Eva R. Hoffmann,Patrick Sulem,Matthew E. Hurles,Katherine S. Ruth,Hilary C. Martin,Kāri Stefánsson,John R. B. Perry,Anna Murray
出处
期刊:Nature [Nature Portfolio]
卷期号:633 (8030): 608-614 被引量:2
标识
DOI:10.1038/s41586-024-07931-x
摘要

Abstract Human genetic studies of common variants have provided substantial insight into the biological mechanisms that govern ovarian ageing 1 . Here we report analyses of rare protein-coding variants in 106,973 women from the UK Biobank study, implicating genes with effects around five times larger than previously found for common variants ( ETAA1 , ZNF518A , PNPLA8 , PALB2 and SAMHD1 ). The SAMHD1 association reinforces the link between ovarian ageing and cancer susceptibility 1 , with damaging germline variants being associated with extended reproductive lifespan and increased all-cause cancer risk in both men and women. Protein-truncating variants in ZNF518A are associated with shorter reproductive lifespan—that is, earlier age at menopause (by 5.61 years) and later age at menarche (by 0.56 years). Finally, using 8,089 sequenced trios from the 100,000 Genomes Project (100kGP), we observe that common genetic variants associated with earlier ovarian ageing associate with an increased rate of maternally derived de novo mutations. Although we were unable to replicate the finding in independent samples from the deCODE study, it is consistent with the expected role of DNA damage response genes in maintaining the genetic integrity of germ cells. This study provides evidence of genetic links between age of menopause and cancer risk.
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