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Bidirectional Charge Transfer at the Heme Iron in Reversible and Quasi-irreversible Cytochrome P450 Inhibition

化学 血红素 铁质 细胞色素P450 配体(生物化学) 血红素蛋白 密度泛函理论 分子轨道 计算化学 立体化学 生物化学 分子 无机化学 有机化学 受体
作者
Hajime Hirao,Enhua Zhang
出处
期刊:Inorganic Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:62 (40): 16599-16608 被引量:2
标识
DOI:10.1021/acs.inorgchem.3c02541
摘要

The coordination bonding between inhibitor ligands and heme iron plays a critical role in disrupting the essential catalytic functions of cytochrome P450 enzymes (P450s). Despite its intrinsic importance and consequential implications for human health, our current understanding of coordination bonding in P450 inhibition remains limited. To address this knowledge gap, we conducted a systematic theoretical analysis of the complexes between a ferric or a ferrous heme model and representative inhibitor ligands. Specifically, we evaluated the charge-transfer (CT) effect within these complexes by employing a series of theoretical methods based on density functional theory (DFT). Through a comprehensive analysis, we unveiled the relative significance of ligand-to-heme forward CT in the ferric and ferrous complexes of reversible inhibitors. In contrast, backward CT dominates over forward CT in the ferrous heme complexes of quasi-irreversible inhibitors. Further analysis using the compact frontier orbital method underscores the elevated electron-accepting abilities of quasi-irreversible inhibitors for π backdonation, which greatly amplifies their binding affinity for the ferrous heme. This study sheds light on the intricate mechanisms underlying P450 inhibition and provides valuable insights for future inhibitor design and development.
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