Quantitative Proteomics and Mechanistic Modeling of Transporter‐Mediated Disposition in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

非酒精性脂肪肝 性情 运输机 药理学 疾病 计算生物学 脂肪肝 化学 医学 生物 生物化学 内科学 基因 心理学 社会心理学
作者
Anna Vildhede,Emi Kimoto,Ryan M. Pelis,A. David Rodrigues,Manthena V. S. Varma
出处
期刊:Clinical Pharmacology & Therapeutics [Wiley]
卷期号:107 (5): 1128-1137 被引量:62
标识
DOI:10.1002/cpt.1699
摘要

Understanding transporter-mediated drug disposition and pharmacokinetics (PK) in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is critical in developing treatment options. Here, we quantified the expression levels of major drug transporters in healthy, steatosis, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) liver samples, via liquid-chromatography tandem mass spectrometry-based proteomics, and used the data to predict the PK of substrate drugs in the disease state. Expression of organic anion transporting polypeptides (OATPs) and multidrug resistance-associated protein (MRP)2 is significantly lower in NASH livers; whereas MRP3 is induced while no change was observed for organic cation transporter (OCT)1. Physiologically-based pharmacokinetic models verified with PK data from healthy subjects well recovered the PK in NASH subjects for morphine (involving OCT1) and its glucuronide metabolites (MRP2/MRP3/OATP1B), 99m TC-mebrofenen (OATP1B/MRP2/MRP3), and rosuvastatin (OATP1B/breast cancer resistance protein). Overall, considerations to altered protein expression can enable quantitative prediction of PK changes in subjects with NAFLD.

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