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Pan-cancer landscape of homologous recombination deficiency

PALB2 同源重组 前列腺癌 癌症研究 癌变 杂合子丢失 生物 乳腺癌 支票2 PARP抑制剂 卵巢癌 癌症 DNA修复 雷达51 基因组 基因 非同源性末端接合 重组 遗传学 医学 计算生物学
作者
Luan Nguyen,John W.M. Martens,Arne Van Hoeck,Edwin Cuppen
出处
期刊:Nature Communications [Nature Portfolio]
卷期号:11 (1): 5584- 被引量:94
标识
DOI:10.1038/s41467-020-19406-4
摘要

Homologous recombination deficiency (HRD) results in impaired double strand break repair and is a frequent driver of tumorigenesis. Here, we develop a genome-wide mutational scar-based pan-cancer Classifier of HOmologous Recombination Deficiency (CHORD) that can discriminate BRCA1- and BRCA2-subtypes. Analysis of a metastatic (n = 3,504) and primary (n = 1,854) pan-cancer cohort reveals that HRD is most frequent in ovarian and breast cancer, followed by pancreatic and prostate cancer. We identify biallelic inactivation of BRCA1, BRCA2, RAD51C or PALB2 as the most common genetic cause of HRD, with RAD51C and PALB2 inactivation resulting in BRCA2-type HRD. We find that while the specific genetic cause of HRD is cancer type specific, biallelic inactivation is predominantly associated with loss-of-heterozygosity (LOH), with increased contribution of deep deletions in prostate cancer. Our results demonstrate the value of pan-cancer genomics-based HRD testing and its potential diagnostic value for patient stratification towards treatment with e.g. poly ADP-ribose polymerase inhibitors (PARPi). Cancers deficient in homologous recombination can benefit from treatment with poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors. Here, the authors generated a classifier that can predict homologous recombination deficiency from genomic data and suggest several cancer types that may benefit from PARP inhibitor treatment.
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