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Mesoscale DNA feature in antibody-coding sequence facilitates somatic hypermutation

体细胞突变 生物 胞苷脱氨酶 遗传学 突变 活化诱导(胞苷)脱氨酶 DNA 编码区 计算生物学 序列母题 突变 抗体 基因 B细胞
作者
Yanyan Wang,Senxin Zhang,Xinrui Yang,Joyce K. Hwang,Chuanzong Zhan,Chaoyang Lian,Chong Wang,Tuantuan Gui,Binbin Wang,Xia Xie,Pengfei Dai,Lu Zhang,Ying Tian,Huizhi Zhang,Chong Han,Yanni Cai,Qian Hao,Xiaofei Ye,Xiaojing Liu,Jiaquan Liu,Zhiwei Cao,Shaohui Huang,Jie Song,Qiang Pan‐Hammarström,Yaofeng Zhao,Frederick W. Alt,Xiaoqi Zheng,Lin‐Tai Da,Leng-Siew Yeap,Fei‐Long Meng
出处
期刊:Cell [Cell Press]
卷期号:186 (10): 2193-2207.e19 被引量:18
标识
DOI:10.1016/j.cell.2023.03.030
摘要

Somatic hypermutation (SHM), initiated by activation-induced cytidine deaminase (AID), generates mutations in the antibody-coding sequence to allow affinity maturation. Why these mutations intrinsically focus on the three nonconsecutive complementarity-determining regions (CDRs) remains enigmatic. Here, we found that predisposition mutagenesis depends on the single-strand (ss) DNA substrate flexibility determined by the mesoscale sequence surrounding AID deaminase motifs. Mesoscale DNA sequences containing flexible pyrimidine-pyrimidine bases bind effectively to the positively charged surface patches of AID, resulting in preferential deamination activities. The CDR hypermutability is mimicable in in vitro deaminase assays and is evolutionarily conserved among species using SHM as a major diversification strategy. We demonstrated that mesoscale sequence alterations tune the in vivo mutability and promote mutations in an otherwise cold region in mice. Our results show a non-coding role of antibody-coding sequence in directing hypermutation, paving the way for the synthetic design of humanized animal models for optimal antibody discovery and explaining the AID mutagenesis pattern in lymphoma.
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