Discovery of N-Cyano-sulfoximineurea Derivatives as Potent and Orally Bioavailable NLRP3 Inflammasome Inhibitors

炎症体 体内 药理学 磺酰脲 部分 生物利用度 化学 IC50型 分泌物 体外 药代动力学 口服活性 组合化学 生物化学 立体化学 医学 生物 受体 糖尿病 内分泌学 生物技术
作者
Sameer Agarwal,Santosh Sasane,Hardik Shah,Jignesh P. Pethani,Prashant Deshmukh,Vismit Vyas,Pravin S. Iyer,Harsh Bhavsar,Kasinath Viswanathan,Debdutta Bandyopadhyay,Poonam Giri,Jogeswar Mahapatra,Abhijit Chatterjee,Mukul Jain,Rajiv Sharma
出处
期刊:ACS Medicinal Chemistry Letters [American Chemical Society]
卷期号:11 (4): 414-418 被引量:33
标识
DOI:10.1021/acsmedchemlett.9b00433
摘要

NLRP3 inflammasome mediated release of interleukin-1β (IL-1β) has been implicated in various diseases. In this study, rationally designed mimics of sulfonylurea moiety were investigated as NLRP3 inhibitors. Our results culminated into discovery of series of unprecedented N-cyano sulfoximineurea derivatives as potent NLRP3 inflammasome inhibitors. Compound 15 (IC50 = 7 nM) and analogues were found to be highly potent and selective NLRP3 inflammasome inhibitor with good pharmacokinetic profile. These effects translate in vivo, as 15, 29, and 34 significantly inhibit NLRP3 dependent IL-1β secretion in mice.
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