Time-resolved structural analysis of an RNA-cleaving DNA catalyst

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作者
Jan Borggräfe,Julian Victor,Hannah Rosenbach,Aldino Viegas,Christoph G. W. Gertzen,Christine Wuebben,Helena Kovacs,Mohanraj Gopalswamy,Detlev Riesner,Gerhard Steger,Olav Schiemann,Holger Gohlke,Ingrid Span,Manuel Etzkorn
出处
期刊:Nature [Nature Portfolio]
卷期号:601 (7891): 144-149 被引量:102
标识
DOI:10.1038/s41586-021-04225-4
摘要

The 10-23 DNAzyme is one of the most prominent catalytically active DNA sequences1,2. Its ability to cleave a wide range of RNA targets with high selectivity entails a substantial therapeutic and biotechnological potential2. However, the high expectations have not yet been met, a fact that coincides with the lack of high-resolution and time-resolved information about its mode of action3. Here we provide high-resolution NMR characterization of all apparent states of the prototypic 10-23 DNAzyme and present a comprehensive survey of the kinetics and dynamics of its catalytic function. The determined structure and identified metal-ion-binding sites of the precatalytic DNAzyme-RNA complex reveal that the basis of the DNA-mediated catalysis is an interplay among three factors: an unexpected, yet exciting molecular architecture; distinct conformational plasticity; and dynamic modulation by metal ions. We further identify previously hidden rate-limiting transient intermediate states in the DNA-mediated catalytic process via real-time NMR measurements. Using a rationally selected single-atom replacement, we could considerably enhance the performance of the DNAzyme, demonstrating that the acquired knowledge of the molecular structure, its plasticity and the occurrence of long-lived intermediate states constitutes a valuable starting point for the rational design of next-generation DNAzymes.
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