Rare penetrant mutations confer severe risk of common diseases

渗透剂(生化) 遗传学 生物 表型 基因 外显子组测序 疾病 计算生物学 进化生物学 医学 生物技术 病理
作者
Petko Fiziev,Jeremy F. McRae,Jacob C. Ulirsch,Jacqueline S. Dron,Tobias Hamp,Yanshen Yang,Pierrick Wainschtein,Zijian Ni,Joshua G. Schraiber,Hong Gao,Dylan Cable,Yair Field,François Aguet,Marc Fasnacht,Ahmed A. Metwally,Jeffrey Rogers,Tomás Marquès‐Bonet,Heidi L. Rehm,Anne O’Donnell‐Luria,Amit V. Khera
出处
期刊:Science [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:380 (6648) 被引量:36
标识
DOI:10.1126/science.abo1131
摘要

We examined 454,712 exomes for genes associated with a wide spectrum of complex traits and common diseases and observed that rare, penetrant mutations in genes implicated by genome-wide association studies confer ~10-fold larger effects than common variants in the same genes. Consequently, an individual at the phenotypic extreme and at the greatest risk for severe, early-onset disease is better identified by a few rare penetrant variants than by the collective action of many common variants with weak effects. By combining rare variants across phenotype-associated genes into a unified genetic risk model, we demonstrate superior portability across diverse global populations compared with common-variant polygenic risk scores, greatly improving the clinical utility of genetic-based risk prediction.
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