Enhancing low-dose radiotherapy efficacy with PARP inhibitors via FBL-mediated oxidative stress response in colorectal cancer

PARP抑制剂 氧化应激 DNA损伤 生物 癌症研究 PARP1 DNA修复 奥拉帕尼 结直肠癌 放射治疗 癌症 聚ADP核糖聚合酶 内科学 医学 内分泌学 遗传学 DNA 聚合酶
作者
Ming Wen,Yanfang Qiu,Meng Wang,Feiyu Tang,Wenfeng Hu,Yongwei Zhu,Wenchao Zhao,Wenzhen Hu,Z.-C. Chen,Yumei Duan,Anke Geng,Fengbo Tan,Yuqiang Li,Qian Pei,Haiping Pei,Zhiyong Mao,Ningbo Wu,Lun‐Quan Sun,Rong Tan
出处
期刊:Oncogene [Springer Nature]
标识
DOI:10.1038/s41388-024-03207-w
摘要

The effectiveness of radiotherapy in colorectal cancer (CRC) relies on its ability to induce cell death via the generation of reactive oxygen species (ROS). However, genes responsible for mitigating oxidative stress can impede radiotherapy's efficacy. In this study, we elucidate a significant association between the nucleolar protein Fibrillarin (FBL) and the oxidative stress response in CRC tumors. Our findings reveal elevated expression of FBL in colorectal cancer, which positively correlates with oxidative stress levels. Mechanistically, FBL demonstrates direct accumulation at DNA damage sites under the regulation of PARP1. Specifically, the N-terminal GAR domain of FBL is susceptible to PARylation by PARP1, enabling FBL to recognize PARylated proteins. The accumulation of damaged FBL plays a pivotal role in facilitating short-patched base excision repair by recruiting Ligase III and disassociating PCNA and FEN1. Moreover, tumors with heightened FBL expression exhibit reduced DNA damage levels but increased sensitivity to combined low-dose radiotherapy and olaparib treatment. This underscores the potential of leveraging PARP inhibitors to augment radiotherapy sensitivity in CRC cases characterized by elevated FBL expression, offering a promising therapeutic avenue.

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