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Warburg-like metabolic transformation underlies neuronal degeneration in sporadic Alzheimer’s disease

巴基斯坦卢比 瓦博格效应 糖酵解 生物 厌氧糖酵解 基因亚型 丙酮酸激酶 细胞生物学 线粒体 神经退行性变 激酶 神经科学 疾病 新陈代谢 基因 生物化学 内科学 医学
作者
Larissa Traxler,Joseph R. Herdy,Davide Stefanoni,Sophie Eichhorner,Silvia Pelucchi,Attila Szücs,Alice Santagostino,Yongsung Kim,Ravi Kant Agrawal,J Schlachetzki,Christopher K. Glass,Jessica Lagerwall,Douglas Galasko,Fred H. Gage,Angelo D’Alessandro,Jérôme Mertens
出处
期刊:Cell Metabolism [Elsevier]
卷期号:34 (9): 1248-1263.e6 被引量:77
标识
DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.014
摘要

Summary

The drivers of sporadic Alzheimer's disease (AD) remain incompletely understood. Utilizing directly converted induced neurons (iNs) from AD-patient-derived fibroblasts, we identified a metabolic switch to aerobic glycolysis in AD iNs. Pathological isoform switching of the glycolytic enzyme pyruvate kinase M (PKM) toward the cancer-associated PKM2 isoform conferred metabolic and transcriptional changes in AD iNs. These alterations occurred via PKM2's lack of metabolic activity and via nuclear translocation and association with STAT3 and HIF1α to promote neuronal fate loss and vulnerability. Chemical modulation of PKM2 prevented nuclear translocation, restored a mature neuronal metabolism, reversed AD-specific gene expression changes, and re-activated neuronal resilience against cell death.
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