Discovery of Novel Phenoxyaryl Pyridones as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with High Selectivity for the Second Bromodomain (BD2) to Potentially Treat Acute Myeloid Leukemia

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作者
Wenhua Jiang,Qiangqiang Hou,Hongrui Xu,Kexin Yang,Xiaohui Wang,Kuojun Zhang,Yi Zeng,Wenqiang Li,Bingrui Wang,Guangmei Luo,Xiao‐Fan Zhao,Hui Shen,Yong Xu,Xiaoxing Wu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (2): 1513-1532 被引量:1
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c02104
摘要

Bromodomain-selective BET inhibition has emerged as a promising strategy to improve the safety profiles of pan-BET inhibitors. Herein, we report the discovery of potent phenoxyaryl pyridones as highly BD2-selective BET inhibitors. Compound 23 (IC50 = 2.9 nM) exhibited a comparable BRD4 BD2 inhibitory activity relative to 10 (IC50 = 1.0 nM) and remarkably improved selectivity over BRD4 BD1 (23: 2583-fold; 10: 344-fold). This lead compound significantly inhibited the proliferation of acute myeloid leukemia (AML) cell lines through induction of G0/G1 arrest and apoptosis in vitro. Excellent in vivo antitumor efficacy with 23 was achieved in an MV;411 mouse xenograft model. Pleasingly, compound 23 (hERG IC50 > 30 μM) mitigated the inhibition of the human ether-à-go-go-related gene (hERG) ion channel compared with 10 (hERG IC50 = 2.8 μM). This work provides a promising BD2-selective lead for the development of more effective and safe BET inhibitors as anticancer agents.
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