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Activation of Tumor-Cell STING Primes NK-Cell Therapy

干扰素基因刺激剂 先天免疫系统 癌症研究 免疫疗法 免疫学 趋化因子 癌症免疫疗法 CXCR3型 CXCL10型 兴奋剂 生物 医学 免疫系统 趋化因子受体 受体 内科学 工程类 航空航天工程
作者
Erik H. Knelson,Elena P. Ivanova,Mubin Tarannum,Marco Campisi,Patrick H. Lizotte,Matthew J Booker,Ismail Ozgenc,Moataz Noureddine,Brittany Meisenheimer,Minyue Chen,Brandon Piel,Nathaniel Spicer,Bonje Obua,Cameron M. Messier,Erin Shannon,Navin R. Mahadevan,Tetsuo Tani,Pieter J Schol,Anna M Lee-Hassett,Ari Zlota,Ha Vo,Minh Ha,Arrien A. Bertram,Saemi Han,Tran Huy Thai,Corinne E. Gustafson,Kartika Venugopal,Timmothy J Haggerty,Thomas P Albertson,Antja-Voy Hartley,Pinar O. Eser,Zehua Li,Israel Cañadas,Marina Vivero,Assunta De Rienzo,William G. Richards,Adnan O. Abu-Yousif,Vicky A. Appleman,Richard L. Gregory,Alexander R. Parent,Neil Lineberry,Eric E. Smith,Pasi A. Jänne,Juan Jose Miret,Michael Y. Tolstorukov,Rizwan Romee,Cloud P. Paweletz,Raphael Bueno,David A. Barbie
出处
期刊:Cancer immunology research [American Association for Cancer Research]
卷期号:10 (8): 947-961 被引量:8
标识
DOI:10.1158/2326-6066.cir-22-0017
摘要

Abstract Activation of the stimulator of interferon genes (STING) pathway promotes antitumor immunity but STING agonists have yet to achieve clinical success. Increased understanding of the mechanism of action of STING agonists in human tumors is key to developing therapeutic combinations that activate effective innate antitumor immunity. Here, we report that malignant pleural mesothelioma cells robustly express STING and are responsive to STING agonist treatment ex vivo. Using dynamic single-cell RNA sequencing of explants treated with a STING agonist, we observed CXCR3 chemokine activation primarily in tumor cells and cancer-associated fibroblasts, as well as T-cell cytotoxicity. In contrast, primary natural killer (NK) cells resisted STING agonist–induced cytotoxicity. STING agonists enhanced migration and killing of NK cells and mesothelin-targeted chimeric antigen receptor (CAR)-NK cells, improving therapeutic activity in patient-derived organotypic tumor spheroids. These studies reveal the fundamental importance of using human tumor samples to assess innate and cellular immune therapies. By functionally profiling mesothelioma tumor explants with elevated STING expression in tumor cells, we uncovered distinct consequences of STING agonist treatment in humans that support testing combining STING agonists with NK and CAR-NK cell therapies.
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