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Insights into structural features of HDAC1 and its selectivity inhibition elucidated by Molecular dynamic simulation and Molecular Docking

分子动力学 对接(动物) 组蛋白 HDAC1型 化学 分子力学 结合位点 活动站点 生物物理学 生物化学 基因 立体化学 计算生物学 组蛋白脱乙酰基酶 生物 计算化学 医学 护理部
作者
Yudibeth Sixto‐López,Martiniano Bello,José Correa‐Basurto
出处
期刊:Journal of Biomolecular Structure & Dynamics [Taylor & Francis]
卷期号:37 (3): 584-610 被引量:43
标识
DOI:10.1080/07391102.2018.1441072
摘要

Histone deacetylases (HDACs) are a family of proteins whose main function is the removal of acetyl groups from lysine residues located on histone and non-histone substrates, which regulates gene transcription and other activities in cells. HDAC1 dysfunction has been implicated in cancer development and progression; thus, its inhibition has emerged as a new therapeutic strategy. Two additional metal binding sites (Site 1 and Site 2) in HDACs have been described that are primarily occupied by potassium ions, suggesting a possible structural role that affects HDAC activity. In this work, we explored the structural role of potassium ions in Site 1 and Site 2 and how they affect the interactions of compounds with high affinities for HDAC1 (AC1OCG0B, Chlamydocin, Dacinostat and Quisinostat) and SAHA (a pan-inhibitor) using molecular docking and molecular dynamics (MD) simulations in concert with a Molecular-Mechanics-Generalized-Born-Surface-Area (MMGBSA) approach. Four models were generated: one with a potassium ion (K+) in both sites (HDAC1k), a second with K+ only at site 1 (HDAC1ks1), a third with K+ only at site 2 (HDAC1ks2) and a fourth with no K+ (HDAC1wk). We found that the presence or absence of K+ not only impacted the structural flexibility of HDAC1, but also its molecular recognition, consistent with experimental findings. These results could therefore be useful for further structure-based drug design studies addressing new HDAC1 inhibitors.
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