基因、脂肪细胞因子与慢性代谢性疾病：人群关联研究

研究背景： 近年来随着我国经济的发展和营养与生活方式的迅速改变，肥胖和2型糖尿病等慢性代谢性疾病的患病率不断升高，已经成为影响我国居民健康的主要威胁。因此，阐明慢性代谢性疾病的危险因素，建立有效的人群预防和干预措施遏制此类疾病的流行，是我国生命科学和预防医学领域当前亟需解决的重大科学问题。国外的多项人群跟踪研究表明，基因多态性和脂肪细胞因子等因素与慢性代谢性疾病的发生密切相关，有可能成为此类疾病的早期诊断生物标记物。然而，我国缺乏大规模人群研究的相关数据和资料，在欧洲人群中发现的那些遗传易感位点在中国人群中的作用尚不清楚，一些脂肪细胞因子与代谢性疾病的关联关系也有待证实。因此，了解中国人群中基因和脂肪细胞因子与慢性代谢性疾病的关联关系及其潜在作用机制，将为未来建立此类疾病的早期风险评估、早期诊断和早期干预策略奠定基础。 研究目的： 1) 评估视黄醇结合蛋白-4（retinol binding protein-4，RBP4）和抵抗素在中国中老年人群中的血浆浓度水平及其与代谢综合征的关联关系； 2) 研究GCK、GCKR和KCNQ1基因的遗传变异在中国汉族人群中与肥胖和2型糖尿病发病风险及其相关数量性状的关联关系，同时探寻这些易感基因位点的潜在作用机制； 3) 探讨遗传风险分数（genetic risk score，GRS）在中国汉族人群中对2型糖尿病的预测能力。 研究方法： 本研究在参加《中国老龄人口营养健康状况调查》的3289名50-70岁的中国居民中测定了血浆RBP4和抵抗素的浓度，分析了这两个脂肪细胞因子与代谢综合征及其相关指标的关联关系，并在其中的3210名中国汉族居民中分析了GCK、GCKR和KCNQ1等基因的多个单核苷酸多态性位点与2型糖尿病及其相关表型的关联关系。同时，以17个2型糖尿病相关基因位点为基础计算了遗传风险分数，通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析方法评估了该遗传风险分数对于2型糖尿病的鉴别能力（discriminatory ability）。 研究结果： 1) 血浆RBP4的水平与体质指数（BMI）、腰围、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血压、空腹胰岛素以及胰岛素抵抗指数HOMA-IR水平呈显著正相关，而与高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和脂联素水平呈显著负相关（Pl0.001）。在控制了潜在混杂因素后，代谢综合征的发病风险在RBP4最高四分位数组中要显著高于其在最低四分位数组（OR: 2.58; 95% CI: 2.08n3.20）； 2) 血浆抵抗素的水平与BMI、腰围、HDL胆固醇、HOMA-IR以及肿瘤坏死因子-a受体2（tumor necrosis factor-a receptor 2，TNFR2）呈微弱但显著相关（Pl0.05），而与C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和纤溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor，PAI-1）的相关性较高（Pl0.001）。在多元线性回归分析中，只有HDL胆固醇、CRP、TNFR2、IL-6和PAI-1与抵抗素的相关性仍然保持显著（Pl0.05）。抵抗素水平与胰岛素抵抗和代谢综合征风险的关联关系在控制了炎性因子（CRP、IL-6、TNFR2），尤其是纤溶性因子PAI-1后就消失了； 3) GCKR基因的rs780094位点的A-等位基因能显著降低2型糖尿病的发病风险（OR 0.85[0.73-1.00], P(add)=0.05）和高血糖的风险（OR 0.86[0.77-0.96], P(add)=0.0032）。同时，该位点与低空腹血糖水平、高b细胞功能指数（HOMA-B）和高甘油三酯水平之间有显著关联关系（P(add)=0.017-5.3a10-6）。GCKR基因的rs780094位点与肥胖和BMI之间也存在显著关联关系，并且独立于该位点与2型糖尿病的关联关系。此外，GCKR基因的rs780094和GCK基因的rs780094这两个位点对于HOMA-B具有叠加作用（additive effect）（P(add)=5.8t10-5）； 4) KCNQ1基因上rs2237892、rs2237895 和 rs2237897这3个位点与2型糖尿病（OR: 1.23-1.24, Pl0.0004）、空腹血糖受损（OR: 1.16-1.19, Pl0.0193）以及高血糖风险（OR: 1.23-1.24, Pl0.0004）都显著相关联，而这3个位点对于2型糖尿病的人群归因危险度（population attributable risk）分别为32.5%, 18.8%和35.8%。值得注意的是，这些与2型糖尿病发病风险的关联关系在经过HOMA-B调整以后都明显地被削弱了（ORrs2237892 1.33[1.05-1.68], P=0.018; ORrs2237895 1.24[1.00-1.54], P=0.0524; ORrs2237897 1.22[0.98-1.53], P=0.09）； 5) 具有高遗传风险分数值的研究对象（GRSg19）罹患2型糖尿病的风险是那些具有低遗传风险分数值的研究对象（GRSl11）的4.58倍（95% CI: 2.49-8.42）。遗传风险分数对于2型糖尿病的鉴别（discrimination）模型的ROC曲线下面积（AUC）较低，仅为0.62；将遗传风险分数与传统危险因素联合应用到鉴别模型后，AUC值增大为0.79（Pl0.0001）。 结论： 1) 首次在大规模人群样本中发现血浆RBP4水平的升高与代谢综合征风险的增加具有显著独立的关联关系，但是它们之间是否存在因果关系有待进一步的前瞻性研究证实； 2) 抵抗素与炎性和纤溶性因子的相关性要强于其与肥胖和胰岛素抵抗的相关性。抵抗素与胰岛素抵抗及代谢综合征的关联关系在很大程度上是由炎性和纤溶性因子（尤其是PAI-1）所决定的； 3) 在中国汉族人群中证实了GCKR基因的rs780094多态性位点与2型糖尿病和血脂异常的关联关系，发现该位点对于2型糖尿病的作用很可能是通过影响b细胞功能实现的； 4) KCNQ1基因可能是中国汉族人群中一个重要的2型糖尿病易感基因，而其对于2型糖尿病发病风险的影响可能是通过损伤b细胞功能而实现的； 5) 在中国汉族人群中，基于17个遗传变异位点计算的遗传风险分数能够在传统风险因素的基础上适度但显著地增加对2型糖尿病的鉴别能力。