Nuclear miR-30b-5p suppresses TFEB-mediated lysosomal biogenesis and autophagy

TFEB 自噬 细胞生物学 交易激励 生物发生 碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链转录因子 转录因子 溶酶体 生物 化学 基因 生物化学 遗传学 DNA结合蛋白 细胞凋亡
作者
Huijie Guo,M. Pu,Yusi Tai,Yuxiang Chen,Henglei Lu,Junwen Qiao,Guanghui Wang,Jing Chen,Xinming Qi,Ruimin Huang,Zhouteng Tao,Jin Ren
出处
期刊:Cell Death & Differentiation [Springer Nature]
卷期号:28 (1): 320-336 被引量:41
标识
DOI:10.1038/s41418-020-0602-4
摘要

Lysosome is a crucial organelle in charge of degrading proteins and damaged organelles to maintain cellular homeostasis. Transcription factor EB (TFEB) is the master transcription factor regulating lysosomal biogenesis and autophagy. Under external stimuli such as starvation, dephosphorylated TFEB transports into the nucleus to specifically recognize and bind to the coordinated lysosomal expression and regulation (CLEAR) elements at the promotors of autophagy and lysosomal biogenesis-related genes. The function of TFEB in the nucleus is fine regulated but the molecular mechanism is not fully elucidated. In this study, we discovered that miR-30b-5p, a small RNA which is known to regulate a series of genes through posttranscriptional regulation in the cytoplasm, was translocated into the nucleus, bound to the CLEAR elements, suppressed the transcription of TFEB-dependent downstream genes, and further inhibited the lysosomal biogenesis and the autophagic flux; meanwhile, knocking out the endogenous miR-30b-5p by CRISPR/Cas9 technique significantly increased the TFEB-mediated transactivation, resulting in the increased expression of autophagy and lysosomal biogenesis-related genes. Overexpressing miR-30b-5p in mice livers showed a decrease in lysosomal biogenesis and autophagy. These in vitro and in vivo data indicate that miR-30b-5p may inhibit the TFEB-dependent transactivation by binding to the CLEAR elements in the nucleus to regulate the lysosomal biogenesis and autophagy. This novel mechanism of nuclear miRNA regulating gene transcription is conducive to further elucidating the roles of miRNAs in the lysosomal physiological functions and helps to understand the pathogenesis of abnormal autophagy-related diseases.
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