EGFR activates GDH1 transcription to promote glutamine metabolism through MEK/ERK/ELK1 pathway in glioblastoma

谷氨酰胺分解 谷氨酰胺 MAPK/ERK通路 生物 癌症研究 细胞生物学 转录因子 激酶 磷酸化 生物化学 基因 氨基酸
作者
Rui Yang,Xiuxiu Li,Yanan Wu,Guanghui Zhang,Xiaoran Liu,Yanping Li,Yonghua Bao,Wancai Yang,Hongjuan Cui
出处
期刊:Oncogene [Springer Nature]
卷期号:39 (14): 2975-2986 被引量:64
标识
DOI:10.1038/s41388-020-1199-2
摘要

Cancer metabolism research has recently been revived and its focus expanded from glucose and the Warburg's effects on other nutrients, such as glutamine. The underlying mechanism of oncogenic alterations of glutaminolysis remains unclear. Genetic alterations of EGFR are observed in ~50% of glioblastoma (GBM) patients, and have been found to play important roles in the metabolic abnormalities of GBM. In this study, we found that glutamine metabolism was upregulated after EGFR activation in a GDH1 (glutamate dehydrogenase 1)-dependent manner. Knockdown of GDH1 significantly reduced the cell proliferation, colony formation and tumorigenesis abilities of glioblastoma cells. Furthermore, we showed that GDH1-mediated glutaminolysis was involved in EGF-promoted cell proliferation. EGFR triggered the phosphorylation of ELK1 at Ser 383 through activating MEK/ERK signaling. Phosphorylated ELK1 enriched in the promoter of GDH1 to activate the transcription of GDH1, which then promoted glutamine metabolism. In addition, EGFR activation did not accelerate glutaminolysis in ELK1 knockdown or ELK1 Ser383-mutated cells. Collectively, our findings indicate that EGFR phosphorylates ELK1 to activate GDH1 transcription and glutaminolysis through MEK/ERK pathway, providing new insight into oncogenic alterations of glutamine metabolism.
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