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Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor

克拉斯 突变体 癌症研究 细胞培养 生物 化学 突变 生物化学 基因 遗传学
作者
Jill Hallin,Vickie Bowcut,Andrew Calinisan,David M. Briere,Lauren Hargis,Lars D. Engstrom,Jade Laguer,James Medwid,Darin Vanderpool,Ella T. Lifset,David Huy Trinh,Natalie Hoffman,Xiaolun Wang,J. David Lawson,Robin J. Gunn,Christopher R. Smith,Nicole C. Thomas,Matthew Martinson,Alex Bergstrom,Francis Sullivan
出处
期刊:Nature Medicine [Nature Portfolio]
卷期号:28 (10): 2171-2182 被引量:308
标识
DOI:10.1038/s41591-022-02007-7
摘要

Recent progress in targeting KRASG12C has provided both insight and inspiration for targeting alternative KRAS mutants. In this study, we evaluated the mechanism of action and anti-tumor efficacy of MRTX1133, a potent, selective and non-covalent KRASG12D inhibitor. MRTX1133 demonstrated a high-affinity interaction with GDP-loaded KRASG12D with KD and IC50 values of ~0.2 pM and <2 nM, respectively, and ~700-fold selectivity for binding to KRASG12D as compared to KRASWT. MRTX1133 also demonstrated potent inhibition of activated KRASG12D based on biochemical and co-crystal structural analyses. MRTX1133 inhibited ERK1/2 phosphorylation and cell viability in KRASG12D-mutant cell lines, with median IC50 values of ~5 nM, and demonstrated >1,000-fold selectivity compared to KRASWT cell lines. MRTX1133 exhibited dose-dependent inhibition of KRAS-mediated signal transduction and marked tumor regression (≥30%) in a subset of KRASG12D-mutant cell-line-derived and patient-derived xenograft models, including eight of 11 (73%) pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) models. Pharmacological and CRISPR-based screens demonstrated that co-targeting KRASG12D with putative feedback or bypass pathways, including EGFR or PI3Kα, led to enhanced anti-tumor activity. Together, these data indicate the feasibility of selectively targeting KRAS mutants with non-covalent, high-affinity small molecules and illustrate the therapeutic susceptibility and broad dependence of KRASG12D mutation-positive tumors on mutant KRAS for tumor cell growth and survival. A potent and selective inhibitor of KRASG12D, the most common mutant form of the KRAS oncoprotein, has anti-tumor efficacy in multiple pre-clinical cancer models, opening the possibility to therapeutically target this highly prevalent oncogenic driver.
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