IL-22 resolves MASLD via enterocyte STAT3 restoration of diet-perturbed intestinal homeostasis

肠细胞 平衡 生物 铁稳态 细胞生物学 内分泌学 小肠 新陈代谢
作者
Peng Zhang,Junlai Liu,Allen Lee,Igor Tsaur,Masafumi Ohira,Vanessa Duong,Nguyen T. K. Vo,Kosuke Watari,Hua Su,Ju Youn Kim,Li Gu,Michael X. Zhu,Shabnam Shalapour,Mojgan Hosseini,Gautam Bandyopadhyay,Su-Ling Zeng,Cristina Llorente,Haoqi Zhao,Santosh Lamichhane,Siddharth Mohan,Pieter C. Dorrestein,Jerrold M. Olefsky,Bernd Schnabl,Pejman Soroosh,Michael Karin
出处
期刊:Cell Metabolism [Elsevier]
标识
DOI:10.1016/j.cmet.2024.08.012
摘要

The exponential rise in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) parallels the ever-increasing consumption of energy-dense diets, underscoring the need for effective MASLD-resolving drugs. MASLD pathogenesis is linked to obesity, diabetes, "gut-liver axis" alterations, and defective interleukin-22 (IL-22) signaling. Although barrier-protective IL-22 blunts diet-induced metabolic alterations, inhibits lipid intake, and reverses microbial dysbiosis, obesogenic diets rapidly suppress its production by small intestine-localized innate lymphocytes. This results in STAT3 inhibition in intestinal epithelial cells (IECs) and expansion of the absorptive enterocyte compartment. These MASLD-sustaining aberrations were reversed by administration of recombinant IL-22, which resolved hepatosteatosis, inflammation, fibrosis, and insulin resistance. Exogenous IL-22 exerted its therapeutic effects through its IEC receptor, rather than hepatocytes, activating STAT3 and inhibiting WNT-β-catenin signaling to shrink the absorptive enterocyte compartment. By reversing diet-reinforced macronutrient absorption, the main source of liver lipids, IL-22 signaling restoration represents a potentially effective interception of dietary obesity and MASLD.
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