IL-22 resolves MASLD via enterocyte STAT3 restoration of diet-perturbed intestinal homeostasis

肠细胞 平衡 生物 铁稳态 细胞生物学 内分泌学 小肠 新陈代谢
作者
Peng Zhang,Junlai Liu,Allen Lee,Irene Tsaur,Masafumi Ohira,Vivian Duong,Nicholas Vo,Kosuke Watari,Hua Su,Ju Youn Kim,Li Gu,Mandy Zhu,Shabnam Shalapour,Mojgan Hosseini,Gautam Bandyopadhyay,Su-Ling Zeng,Cristina Llorente,Haoqi Zhao,Santosh Lamichhane,Siddharth Mohan,Pieter C. Dorrestein,Jerrold M. Olefsky,Bernd Schnabl,Pejman Soroosh,Michael Karin
出处
期刊:Cell Metabolism [Elsevier]
标识
DOI:10.1016/j.cmet.2024.08.012
摘要

The exponential rise in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) parallels the ever-increasing consumption of energy-dense diets, underscoring the need for effective MASLD-resolving drugs. MASLD pathogenesis is linked to obesity, diabetes, "gut-liver axis" alterations, and defective interleukin-22 (IL-22) signaling. Although barrier-protective IL-22 blunts diet-induced metabolic alterations, inhibits lipid intake, and reverses microbial dysbiosis, obesogenic diets rapidly suppress its production by small intestine-localized innate lymphocytes. This results in STAT3 inhibition in intestinal epithelial cells (IECs) and expansion of the absorptive enterocyte compartment. These MASLD-sustaining aberrations were reversed by administration of recombinant IL-22, which resolved hepatosteatosis, inflammation, fibrosis, and insulin resistance. Exogenous IL-22 exerted its therapeutic effects through its IEC receptor, rather than hepatocytes, activating STAT3 and inhibiting WNT-β-catenin signaling to shrink the absorptive enterocyte compartment. By reversing diet-reinforced macronutrient absorption, the main source of liver lipids, IL-22 signaling restoration represents a potentially effective interception of dietary obesity and MASLD.
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