An oncogenic JMJD6-DGAT1 axis tunes the epigenetic regulation of lipid droplet formation in clear cell renal cell carcinoma

癌变 生物 肾透明细胞癌 H3K4me3 基因沉默 癌症研究 细胞生长 效应器 下调和上调 细胞 表观遗传学 细胞生物学 基因表达 生物化学 基因 肾细胞癌 发起人 内科学 医学
作者
Jin Zhou,Jeremy M. Simon,Chengheng Liao,Cheng Zhang,Lianxin Hu,Giada Zurlo,Xijuan Liu,Cheng Fan,Austin J. Hepperla,Liwei Jia,Vanina T. Tcheuyap,Hua Zhong,Roy Elias,Jin Ye,W. Mike Henne,Payal Kapur,Deepak Nijhawan,James Brugarolas,Qing Zhang
出处
期刊:Molecular Cell [Elsevier]
卷期号:82 (16): 3030-3044.e8 被引量:28
标识
DOI:10.1016/j.molcel.2022.06.003
摘要

Characterized by intracellular lipid droplet accumulation, clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is resistant to cytotoxic chemotherapy and is a lethal disease. Through an unbiased siRNA screen of 2-oxoglutarate (2-OG)-dependent enzymes, which play a critical role in tumorigenesis, we identified Jumonji domain-containing 6 (JMJD6) as an essential gene for ccRCC tumor development. The downregulation of JMJD6 abolished ccRCC colony formation in vitro and inhibited orthotopic tumor growth in vivo. Integrated ChIP-seq and RNA-seq analyses uncovered diacylglycerol O-acyltransferase 1 (DGAT1) as a critical JMJD6 effector. Mechanistically, JMJD6 interacted with RBM39 and co-occupied DGAT1 gene promoter with H3K4me3 to induce DGAT1 expression. JMJD6 silencing reduced DGAT1, leading to decreased lipid droplet formation and tumorigenesis. The pharmacological inhibition (or depletion) of DGAT1 inhibited lipid droplet formation in vitro and ccRCC tumorigenesis in vivo. Thus, the JMJD6-DGAT1 axis represents a potential new therapeutic target for ccRCC.
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