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Mitochondrial double-stranded RNA triggers antiviral signalling in humans

生物 多核苷酸磷酸化酶 核糖核酸 降解体 MDA5型 线粒体DNA 细胞生物学 外小体复合体 RNA沉默 RNA解旋酶A RNA编辑 线粒体 解旋酶 基因 遗传学 嘌呤核苷磷酸化酶 非编码RNA RNA干扰 生物化学 嘌呤
作者
Ashish Dhir,Somdutta Dhir,Lukasz S. Borowski,Laura Jiménez,Michael A. Teitell,Agnès Rötig,Yanick J. Crow,Gillian Rice,Darragh Duffy,Christelle Tamby,Takayuki Nojima,Arnold Münnich,Manuel Schiff,Claudia Ribeiro de Almeida,Jan Rehwinkel,Andrzej Dziembowski,Roman J. Szczęsny,Nicholas Proudfoot
出处
期刊:Nature [Springer Nature]
卷期号:560 (7717): 238-242 被引量:473
标识
DOI:10.1038/s41586-018-0363-0
摘要

Mitochondria are descendants of endosymbiotic bacteria and retain essential prokaryotic features such as a compact circular genome. Consequently, in mammals, mitochondrial DNA is subjected to bidirectional transcription that generates overlapping transcripts, which are capable of forming long double-stranded RNA structures1,2. However, to our knowledge, mitochondrial double-stranded RNA has not been previously characterized in vivo. Here we describe the presence of a highly unstable native mitochondrial double-stranded RNA species at single-cell level and identify key roles for the degradosome components mitochondrial RNA helicase SUV3 and polynucleotide phosphorylase PNPase in restricting the levels of mitochondrial double-stranded RNA. Loss of either enzyme results in massive accumulation of mitochondrial double-stranded RNA that escapes into the cytoplasm in a PNPase-dependent manner. This process engages an MDA5-driven antiviral signalling pathway that triggers a type I interferon response. Consistent with these data, patients carrying hypomorphic mutations in the gene PNPT1, which encodes PNPase, display mitochondrial double-stranded RNA accumulation coupled with upregulation of interferon-stimulated genes and other markers of immune activation. The localization of PNPase to the mitochondrial inter-membrane space and matrix suggests that it has a dual role in preventing the formation and release of mitochondrial double-stranded RNA into the cytoplasm. This in turn prevents the activation of potent innate immune defence mechanisms that have evolved to protect vertebrates against microbial and viral attack. Mitochondrial double-stranded RNA can induce an interferon response if released into the cytoplasm, but self-recognition is prevented by SUV3 helicase and PNPase exoribonuclease.
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