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Superior Expansion and Cytotoxicity of Human Primary NK and CAR-NK Cells from Various Sources via Enriched Metabolic Pathways

嵌合抗原受体 免疫疗法 白细胞介素21 K562细胞 白细胞介素12 细胞毒性 细胞疗法 淋巴因子激活杀伤细胞 Janus激酶3 细胞 生物 NK-92 原电池 癌症研究 免疫学 细胞生物学 T细胞 免疫系统 体外 细胞毒性T细胞 白血病 干细胞 生物化学 遗传学
作者
Yan Yang,Saiaditya Badeti,Hsiang-chi Tseng,Minh Tuyet,Ting Liu,Jie Jiang,Chen Liu,Dongfang Liu
出处
期刊:Molecular therapy. Methods & clinical development [Elsevier]
卷期号:18: 428-445 被引量:68
标识
DOI:10.1016/j.omtm.2020.06.014
摘要

Clinical success of chimeric antigen receptor (CAR) T cell immunotherapy requires the engineering of autologous T cells, which limits the broader implementation of CAR cell therapy. The development of allogeneic and universal cell products will significantly broaden their application and reduce costs. Allogeneic natural killer (NK) cells can be used for universal CAR immunotherapy. Here, we develop an alternative approach for the rapid expansion of primary NK and CAR-NK cells with superior expansion capability and in vivo cytotoxicity from various sources (including peripheral blood, cord blood, and tumor tissue). We apply a human B-lymphoblastoid cell-line 721.221 (hereinafter, 221)-based artificial feeder cell system with membrane-bound interleukin 21 (mIL-21) to propagate NK and CAR-NK cells. The expansion capability, purity, and cytotoxicity of NK cells expanded with 221-mIL-21 feeder cells are superior to that of conventional K562-mIL-21 feeder cells. RNA sequencing (RNA-seq) data show that 221-mIL-21 feeder cell-expanded NK cells display a less differentiated, non-exhausted, limited fratricidal, memory-like phenotype correlated with enriched metabolic pathways, which explains underlying mechanisms. Thus, "off-the-shelf" NK and CAR-NK cells with superior functionalities and expansion using a genetically modified 221-mIL-21 feeder cell expansion system will greatly support clinical use of NK immunotherapy.
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