Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings 1PII of original article: S0169-409X(96)00423-1. The article was originally published in Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 3–25. 1

溶解度 化学 热力学 药物发现 磁导率 计算化学 物理 有机化学 生物化学
作者
Christopher A. Lipinski,Franco Lombardo,Beryl W. Dominy,Paul J. Feeney
出处
期刊:Advanced Drug Delivery Reviews [Elsevier BV]
卷期号:46 (1-3): 3-26 被引量:16834
标识
DOI:10.1016/s0169-409x(00)00129-0
摘要

Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in discovery and development settings are described. In the discovery setting `the rule of 5' predicts that poor absorption or permeation is more likely when there are more than 5 H-bond donors, 10 H-bond acceptors, the molecular weight (MWT) is greater than 500 and the calculated Log P (CLogP) is greater than 5 (or MlogP>4.15). Computational methodology for the rule-based Moriguchi Log P (MLogP) calculation is described. Turbidimetric solubility measurement is described and applied to known drugs. High throughput screening (HTS) leads tend to have higher MWT and Log P and lower turbidimetric solubility than leads in the pre-HTS era. In the development setting, solubility calculations focus on exact value prediction and are difficult because of polymorphism. Recent work on linear free energy relationships and Log P approaches are critically reviewed. Useful predictions are possible in closely related analog series when coupled with experimental thermodynamic solubility measurements.
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