Human FcγRIIIa activation on splenic macrophages drives dengue pathogenesis in mice

登革热 登革热病毒 抗体依赖性增强 免疫学 抗体 发病机制 病毒学 医学 生物
作者
Rachel Yamin,Kevin S. Kao,Margaret R. MacDonald,Tineke Cantaert,Charles M. Rice,Jeffrey V. Ravetch,Stylianos Bournazos
出处
期刊:Nature microbiology 卷期号:8 (8): 1468-1479 被引量:5
标识
DOI:10.1038/s41564-023-01421-y
摘要

Although dengue virus (DENV) infection typically causes asymptomatic disease, DENV-infected patients can experience severe complications. A risk factor for symptomatic disease is pre-existing anti-DENV IgG antibodies. Cellular assays suggested that these antibodies can enhance viral infection of Fcγ receptor (FcγR)-expressing myeloid cells. Recent studies, however, revealed more complex interactions between anti-DENV antibodies and specific FcγRs by demonstrating that modulation of the IgG Fc glycan correlates with disease severity. To investigate the in vivo mechanisms of antibody-mediated dengue pathogenesis, we developed a mouse model for dengue disease that recapitulates the unique complexity of human FcγRs. In in vivo mouse models of dengue disease, we discovered that the pathogenic activity of anti-DENV antibodies is exclusively mediated through engagement of FcγRIIIa on splenic macrophages, resulting in inflammatory sequelae and mortality. These findings highlight the importance of IgG–FcγRIIIa interactions in dengue, with important implications for the design of safer vaccination approaches and effective therapeutic strategies. Antibodies against dengue virus are linked to increased risk for severe dengue. This study identified the mechanisms by which these antibodies mediate pathogenic activities, guiding the development of novel approaches to control dengue disease.
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