Reduced expression of SMAD7 and consequent reduction of autophagy promotes endometrial stromal–myofibroblast transition and fibrosis

自噬 TFEB 条件基因敲除 生物 细胞生物学 纤维化 癌症研究 信号转导 肌成纤维细胞 间质细胞 转化生长因子 转录因子 转化生长因子β 下调和上调 表型 内科学 细胞凋亡 医学 生物化学 基因
作者
Min Yong,Honggui Zhou,Yuhua Zeng,Yuqin Yao,Hongtao Zhu,Jianguo Hu
出处
期刊:Molecular human reproduction [Oxford University Press]
卷期号:30 (10)
标识
DOI:10.1093/molehr/gaae036
摘要

Abstract Abnormal autophagy and the transforming growth factor-β (TGFβ)–SMAD3/7 signaling pathway play an important role in the development of intrauterine adhesions (IUAs); however, the exact underlying mechanisms remain unclear. In this study, we used IUA patient tissue and SMAD7 conditional knockout mice to detect whether SMAD7 effected IUA via regulation of autophagy and the TGFβ–SMAD3 signaling pathway. We applied a combination of techniques for the detection of p-SMAD3, SMAD7, autophagy and fibrosis-related proteins, autophagic flux, and analysis of the SMAD3 binding site. Endometrial tissue of patients with IUA exhibited lower expression levels of SMAD7. In endometrial stromal cells, silencing of SMAD7 inhibited autophagic flux, whereas overexpressed SMAD7 promoted autophagic flux. This SMAD7-mediated autophagic flux regulates the stromal–myofibroblast transition, and these phenotypes were regulated by the TGFβ–SMAD3 signaling pathway. SMAD3 directly binds to the 3ʹ-untranslated region of transcription factor EB (TFEB) and inhibits its transcription. SMAD7 promoted autophagic flux by inhibiting SMAD3, thereby promoting the expression of TFEB. In SMAD7 conditional knockout mice, the endometria showed a fibrotic phenotype. Simultaneously, autophagic flux was inhibited. On administering the autophagy activator rapamycin, this endometrial fibrosis phenotype was partially reversed. The loss of SMAD7 promotes endometrial fibrosis by inhibiting autophagic flux via the TGFβ–SMAD3 pathway. Therefore, this study reveals a potential therapeutic target for IUA.
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