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Gut-Restricted Selective Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitors for Chemoprevention of Colorectal Cancer

化学保护 体内 环氧合酶 结直肠癌 塞来昔布 离体 结直肠腺瘤 癌症研究 化学 大肠癌小鼠模型的建立 内科学 医学 癌症 药理学 体外 生物化学 生物 生物技术
作者
Zhuming Zhang,Avijit Ghosh,Peter J. Connolly,Peter King,Thomas Wilde,Jianyao Wang,Yawei Dong,Xueliang Li,Daohong Liao,Hao Chen,Gaochao Tian,Javier Suárez,William G. Bonnette,Vineet Pande,Karen DiLoreto,Yifan Shi,Shefali Patel,Beth Pietrak,Lawrence M. Szewczuk,Carlo Sensenhauser,Shannon Dallas,James P. Edwards,Kurtis E. Bachman,David C. Evans
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (15): 11570-11596 被引量:20
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00890
摘要

Selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors have been extensively studied for colorectal cancer (CRC) chemoprevention. Celecoxib has been reported to reduce the incidence of colorectal adenomas and CRC but is also associated with an increased risk of cardiovascular events. Here, we report a series of gut-restricted, selective COX-2 inhibitors characterized by high colonic exposure and minimized systemic exposure. By establishing acute ex vivo 18F-FDG uptake attenuation as an efficacy proxy, we identified a subset of analogues that demonstrated statistically significant in vivo dose-dependent inhibition of adenoma progression and survival extension in an APCmin/+ mouse model. However, in vitro-in vivo correlation analysis showed their chemoprotective effects were driven by residual systemic COX-2 inhibition, rationalizing their less than expected efficacies and highlighting the challenges associated with COX-2-mediated CRC disease chemoprevention.
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