Combined inhibition of XIAP and BCL2 drives maximal therapeutic efficacy in genetically diverse aggressive acute myeloid leukemia

夏普 髓系白血病 医学 癌症研究 凋亡抑制因子 生物 体内 细胞凋亡 生物信息学 肿瘤科 计算生物学 程序性细胞死亡 遗传学 半胱氨酸蛋白酶
作者
Mari Hashimoto,Yoriko Saito,Ryo Nakagawa,Ikuko Ogahara,Shinsuke Takagi,Sadaaki Takata,Hanae Amitani,Mikiko Endo,Hitomi Yuki,Jordan A. Ramilowski,Jessica Severin,Ri‐Ichiroh Manabe,Takashi Watanabe,Kokoro Ozaki,Akiko Kaneko,Hiroshi Kajita,Saera Fujiki,Kaori Sato,Teruki Honma,Naoyuki Uchida
出处
期刊:Nature cancer [Nature Portfolio]
卷期号:2 (3): 340-356 被引量:21
标识
DOI:10.1038/s43018-021-00177-w
摘要

Aggressive therapy-resistant and refractory acute myeloid leukemia (AML) has an extremely poor outcome. By analyzing a large number of genetically complex and diverse, primary high-risk poor-outcome human AML samples, we identified specific pathways of therapeutic vulnerability. Through drug screens followed by extensive in vivo validation and genomic analyses, we found inhibition of cytosolic and mitochondrial anti-apoptotic proteins XIAP, BCL2 and MCL1, and a key regulator of mitosis, AURKB, as a vulnerability hub based on patient-specific genetic aberrations and transcriptional signatures. Combinatorial therapeutic inhibition of XIAP with an additional patient-specific vulnerability eliminated established AML in vivo in patient-derived xenografts (PDXs) bearing diverse genetic aberrations, with no signs of recurrence during off-treatment follow-up. By integrating genomic profiling and drug-sensitivity testing, this work provides a platform for a precision-medicine approach for treating aggressive AML with high unmet need.
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