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Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity

芳香烃受体 生物 免疫 癌症研究 犬尿氨酸 先天免疫系统 免疫系统 免疫学 受体 巨噬细胞 色氨酸 生物化学 体外 转录因子 基因 氨基酸
作者
Kebria Hezaveh,Rahul Shinde,Andreas Klötgen,Marie Jo Halaby,Sara Lamorte,M. Teresa Ciudad,Rene Quevedo,Luke Neufeld,Zhe Qi Liu,Robbie Jin,Barbara T. Grünwald,Elisabeth G. Foerster,Danica Chaharlangi,Mengdi Guo,Priya Makhijani,Xin Zhang,Trevor J. Pugh,Devanand M. Pinto,Ileana L. Co,Alison P. McGuigan,Gun Ho Jang,Rama Khokha,Pamela S. Ohashi,Grainne M. O’Kane,Steven Gallinger,William Wiley Navarre,Heather Maughan,Dana J. Philpott,David G. Brooks,Tracy L. McGaha
出处
期刊:Immunity [Elsevier]
卷期号:55 (2): 324-340.e8 被引量:270
标识
DOI:10.1016/j.immuni.2022.01.006
摘要

The aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a sensor of products of tryptophan metabolism and a potent modulator of immunity. Here, we examined the impact of AhR in tumor-associated macrophage (TAM) function in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). TAMs exhibited high AhR activity and Ahr-deficient macrophages developed an inflammatory phenotype. Deletion of Ahr in myeloid cells or pharmacologic inhibition of AhR reduced PDAC growth, improved efficacy of immune checkpoint blockade, and increased intra-tumoral frequencies of IFNγ+CD8+ T cells. Macrophage tryptophan metabolism was not required for this effect. Rather, macrophage AhR activity was dependent on Lactobacillus metabolization of dietary tryptophan to indoles. Removal of dietary tryptophan reduced TAM AhR activity and promoted intra-tumoral accumulation of TNFα+IFNγ+CD8+ T cells; provision of dietary indoles blocked this effect. In patients with PDAC, high AHR expression associated with rapid disease progression and mortality, as well as with an immune-suppressive TAM phenotype, suggesting conservation of this regulatory axis in human disease.
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