Rational Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationship of a Novel Isoquinolinone-Based Series of HBV Capsid Assembly Modulators Leading to the Identification of Clinical Candidate AB-836

化学 广告 药效团 衣壳 结构-活动关系 cccDNA 小分子 乙型肝炎病毒 病毒学 乙型肝炎表面抗原 病毒 生物化学 体外 生物 基因
作者
Andrew G. Cole,Steven G. Kultgen,Nagraj Mani,Kristi Fan,Andrzej Ardzinski,Kim Stever,Bruce D. Dorsey,Eugen F. Mesaros,Emily P. Thi,Ingrid Graves,Sunny Tang,Troy O. Harasym,Amy C. H. Lee,Andrea Olland,R.K. Suto,Michael J. Sofia
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (18): 16773-16795 被引量:11
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01568
摘要

Inhibition of Hepatitis B Virus (HBV) replication by small molecules that modulate capsid assembly and the encapsidation of pgRNA and viral polymerase by HBV core protein is a clinically validated approach toward the development of new antivirals. Through definition of a minimal pharmacophore, a series of isoquinolinone-based capsid assembly modulators (CAMs) was identified. Structural biology analysis revealed that lead molecules possess a unique binding mode, exploiting electrostatic interactions with accessible phenylalanine and tyrosine residues. Key analogs demonstrated excellent primary potency, absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) and pharmacokinetic properties, and efficacy in a mouse model of HBV. The optimized lead also displayed potent inhibition of capsid uncoating in HBV-infected HepG2 cells expressing the sodium-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) receptor, affecting the generation of HBsAg and cccDNA establishment. Based on these results, isoquinolinone derivative AB-836 was advanced into clinical development. In Phase 1b trials, AB-836 demonstrated >3 log10 reduction in serum HBV DNA, however, further development was discontinued due to the observation of incidental alanine aminotransferase (ALT) elevations.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
CodeCraft应助一定xing采纳,获得10
刚刚
脑洞疼应助一定xing采纳,获得10
刚刚
脑洞疼应助一定xing采纳,获得10
刚刚
小蘑菇应助一定xing采纳,获得10
刚刚
从容水蓝发布了新的文献求助10
刚刚
刚刚
小二郎应助一定xing采纳,获得10
1秒前
脑洞疼应助一定xing采纳,获得10
1秒前
小二郎应助一定xing采纳,获得10
1秒前
可爱的函函应助一定xing采纳,获得10
1秒前
善学以致用应助一定xing采纳,获得10
1秒前
干净的冷安应助瘦瘦小萱采纳,获得10
1秒前
A1thur发布了新的文献求助10
1秒前
2秒前
顾矜应助年轻凌瑶采纳,获得10
2秒前
2秒前
3秒前
乐乐应助幽默土豆采纳,获得10
3秒前
不想起名字完成签到,获得积分10
4秒前
侦探是只喵关注了科研通微信公众号
4秒前
逢考必过发布了新的文献求助10
4秒前
刘涵完成签到 ,获得积分10
5秒前
sleep发布了新的文献求助20
6秒前
6秒前
坚定的蓝完成签到,获得积分10
7秒前
霸气灵松发布了新的文献求助10
8秒前
共享精神应助留胡子的海采纳,获得10
8秒前
CipherSage应助风中的嘉熙采纳,获得30
9秒前
瘦瘦小萱完成签到,获得积分10
9秒前
龙龙ff11_完成签到,获得积分10
10秒前
10秒前
英姑应助huanhuan采纳,获得10
11秒前
lindalin完成签到,获得积分10
11秒前
tudou完成签到,获得积分20
11秒前
科研达人完成签到,获得积分20
11秒前
13秒前
13秒前
科研搬砖应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
天天快乐应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
NexusExplorer应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
高分求助中
(应助此贴封号)【重要!!请各用户(尤其是新用户)详细阅读】【科研通的精品贴汇总】 10000
Modern Epidemiology, Fourth Edition 5000
Digital Twins of Advanced Materials Processing 2000
Weaponeering, Fourth Edition – Two Volume SET 2000
Polymorphism and polytypism in crystals 1000
Social Cognition: Understanding People and Events 800
Signals, Systems, and Signal Processing 610
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 纳米技术 有机化学 物理 生物化学 化学工程 计算机科学 复合材料 内科学 催化作用 光电子学 物理化学 电极 冶金 遗传学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 6025935
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 7665804
关于积分的说明 16180612
捐赠科研通 5173814
什么是DOI,文献DOI怎么找? 2768477
邀请新用户注册赠送积分活动 1751795
关于科研通互助平台的介绍 1637859