The Molecular Defect Leading to Fabry Disease: Structure of Human α-Galactosidase

法布里病 错义突变 生物化学 溶酶体贮存病 无义突变 化学 反平行(数学) 点突变 突变 生物 医学 疾病 内科学 基因 物理 磁场 量子力学
作者
Scott C. Garman,David N. Garboczi
出处
期刊:Journal of Molecular Biology [Elsevier BV]
卷期号:337 (2): 319-335 被引量:368
标识
DOI:10.1016/j.jmb.2004.01.035
摘要

Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disease afflicting 1 in 40,000 males with chronic pain, vascular degeneration, cardiac impairment, and other symptoms. Deficiency in the lysosomal enzyme α-galactosidase (α-GAL) causes an accumulation of its substrate, which ultimately leads to Fabry disease symptoms. Here, we present the structure of the human α-GAL glycoprotein determined by X-ray crystallography. The structure is a homodimer with each monomer containing a (β/α)8 domain with the active site and an antiparallel β domain. N-linked carbohydrate appears at six sites in the glycoprotein dimer, revealing the basis for lysosomal transport via the mannose-6-phosphate receptor. To understand how the enzyme cleaves galactose from glycoproteins and glycolipids, we also determined the structure of the complex of α-GAL with its catalytic product. The catalytic mechanism of the enzyme is revealed by the location of two aspartic acid residues (D170 and D231), which act as a nucleophile and an acid/base, respectively. As a point mutation in α-GAL can lead to Fabry disease, we have catalogued and plotted the locations of 245 missense and nonsense mutations in the three-dimensional structure. The structure of human α-GAL brings Fabry disease into the realm of molecular diseases, where insights into the structural basis of the disease phenotypes might help guide the clinical treatment of patients.
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