TRPV1 Channels Are Intrinsically Heat Sensitive and Negatively Regulated by Phosphoinositide Lipids

TRPV1型 磷脂酰肌醇 化学 门控 蜘蛛毒素 离子通道 生物物理学 细胞生物学 辣椒素 瞬时受体电位通道 生物化学 受体 信号转导 生物 谷氨酸受体
作者
Erhu Cao,Julio F. Cordero-Morales,Beiying Liu,Qicheng Feng,David Julius
出处
期刊:Neuron [Elsevier]
卷期号:77 (4): 667-679 被引量:291
标识
DOI:10.1016/j.neuron.2012.12.016
摘要

Summary

The capsaicin receptor, TRPV1, is regulated by phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2), although the precise nature of this effect (i.e., positive or negative) remains controversial. Here, we reconstitute purified TRPV1 into artificial liposomes, where it is gated robustly by capsaicin, protons, spider toxins, and, notably, heat, demonstrating intrinsic sensitivity of the channel to both chemical and thermal stimuli. TRPV1 is fully functional in the absence of phosphoinositides, arguing against their proposed obligatory role in channel activation. Rather, introduction of various phosphoinositides, including PIP2, PI4P, and phosphatidylinositol, inhibits TRPV1, supporting a model whereby phosphoinositide turnover contributes to thermal hyperalgesia by disinhibiting the channel. Using an orthogonal chemical strategy, we show that association of the TRPV1 C terminus with the bilayer modulates channel gating, consistent with phylogenetic data implicating this domain as a key regulatory site for tuning stimulus sensitivity. Beyond TRPV1, these findings are relevant to understanding how membrane lipids modulate other "receptor-operated" TRP channels.
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