A recurrent chromosomal inversion suffices for driving escape from oncogene-induced senescence via subTAD reorganization

生物 衰老 表型 癌基因 细胞生物学 基因组不稳定性 抑制器 转录因子 异位表达 细胞周期 基因 遗传学 癌症研究 DNA损伤 DNA
作者
Christos P. Zampetidis,Panagiotis Galanos,Andriani Angelopoulou,Yajie Zhu,Aikaterini Polyzou,Timokratis Karamitros,Athanassios Kotsinas,Nefeli Lagopati,Ioanna Mourkioti,Reza Mirzazadeh,Alexandros Polyzos,Silvano Garnerone,Athanasia Mizi,Eduardo G. Gusmao,Konstantinos Sofiadis,Zita Gál,Dorthe Helena Larsen,Dafni-Eleftheria Pefani,Marco Demaria,Aristotelis Tsirigos,Nicola Crosetto,Apolinar Maya-Mendoza,Angelos Papaspyropoulos,Konstantinos Evangelou,Jiri Bartek,Argyris Papantonis,Vassilis G. Gorgoulis
出处
期刊:Molecular Cell [Elsevier]
卷期号:81 (23): 4907-4923.e8 被引量:16
标识
DOI:10.1016/j.molcel.2021.10.017
摘要

Oncogene-induced senescence (OIS) is an inherent and important tumor suppressor mechanism. However, if not removed timely via immune surveillance, senescent cells also have detrimental effects. Although this has mostly been attributed to the senescence-associated secretory phenotype (SASP) of these cells, we recently proposed that "escape" from the senescent state is another unfavorable outcome. The mechanism underlying this phenomenon remains elusive. Here, we exploit genomic and functional data from a prototypical human epithelial cell model carrying an inducible CDC6 oncogene to identify an early-acquired recurrent chromosomal inversion that harbors a locus encoding the circadian transcription factor BHLHE40. This inversion alone suffices for BHLHE40 activation upon CDC6 induction and driving cell cycle re-entry of senescent cells, and malignant transformation. Ectopic overexpression of BHLHE40 prevented induction of CDC6-triggered senescence. We provide strong evidence in support of replication stress-induced genomic instability being a causative factor underlying "escape" from oncogene-induced senescence.
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