GPCR structure and function relationship: identification of a biased apelin receptor mutant

G蛋白偶联受体 受体 突变体 跨膜结构域 功能选择性 信号转导 细胞生物学 阿佩林 生物 G蛋白 化学 结合位点 逮捕 生物化学 基因
作者
Ting Ting Ban,Xun Li,Xiaochuan Ma,Hui Yang,Yunzhi Song,Yaping Sun,Michelle Shen,Na Li,Meiyun Zhang,Yingli Ma,Wenge Zhong,Mingqiang Zhang,Liaoyuan A. Hu
出处
期刊:Biochemical Journal [Portland Press]
卷期号:475 (23): 3813-3826 被引量:15
标识
DOI:10.1042/bcj20180740
摘要

Biased ligands of G protein-coupled receptors (GPCRs) may have improved therapeutic benefits and safety profiles. However, the molecular mechanism of GPCR biased signaling remains largely unknown. Using apelin receptor (APJ) as a model, we systematically investigated the potential effects of amino acid residues around the orthosteric binding site on biased signaling. We discovered that a single residue mutation I109A (I1093.32) in the transmembrane domain 3 (TM3) located in the deep ligand-binding pocket was sufficient to convert a balanced APJ into a G protein signaling biased receptor. APJ I109A mutant receptor retained full capabilities in ligand binding and G protein activation, but was defective in GRK recruitment, β-arrestin recruitment, and downstream receptor-mediated ERK activation. Based on molecular dynamics simulations, we proposed a molecular mechanism for biased signaling of I109A mutant receptor. We postulate that due to the extra space created by I109A mutation, the phenyl group of the last residue (Phe-13) of apelin rotates down and initiates a cascade of conformational changes in TM3. Phe-13 formed a new cluster of hydrophobic interactions with the sidechains of residues in TM3, including F1103.33 and M1133.36, which stabilizes the mutant receptor in a conformation favoring biased signaling. Interruption of these stabilizing interactions by double mutation F110A/I109A or M113A/I109A largely restored the β-arrestin-mediated signaling. Taken together, we describe herein the discovery of a biased APJ mutant receptor and provide detailed molecular insights into APJ signaling selectivity, facilitating the discovery of novel therapeutics targeting APJ.
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