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Differential effects on lung and bone metastasis of breast cancer by Wnt signalling inhibitor DKK1

丹麦克朗 转移 Wnt信号通路 癌症研究 骨转移 生物 乳腺癌 癌细胞 医学 细胞生物学 癌症 内科学 信号转导
作者
Xueqian Zhuang,Hao Zhang,Xiaoyan Li,Xiaoxun Li,Min Cong,Fangli Peng,Jingyi Yu,Xue Zhang,Qifeng Yang,Guohong Hu
出处
期刊:Nature Cell Biology [Springer Nature]
卷期号:19 (10): 1274-1285 被引量:260
标识
DOI:10.1038/ncb3613
摘要

Metastatic cancer is a systemic disease, and metastasis determinants might elicit completely different effects in various target organs. Here we show that tumour-secreted DKK1 is a serological marker of breast cancer metastasis organotropism and inhibits lung metastasis. DKK1 suppresses PTGS2-induced macrophage and neutrophil recruitment in lung metastases by antagonizing cancer cell non-canonical WNT/PCP-RAC1-JNK signalling. In the lungs, DKK1 also inhibits WNT/Ca2+-CaMKII-NF-κB signalling and suppresses LTBP1-mediated TGF-β secretion of cancer cells. In contrast, DKK1 promotes breast-to-bone metastasis by regulating canonical WNT signalling of osteoblasts. Importantly, targeting canonical WNT may not be beneficial to treatment of metastatic cancer, while combinatory therapy against JNK and TGF-β signalling effectively prevents metastasis to both the lungs and bone. Thus, DKK1 represents a class of Janus-faced molecules with dichotomous roles in organotropic metastasis, and our data provide a rationale for new anti-metastasis approaches.
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