Perspectives of drug-based neuroprotection targeting mitochondria

Mitochondrial dysfunction has been reported in most neurodegenerative diseases. These anomalies include bioenergetic defect, respiratory chain-induced oxidative stress, defects of mitochondrial dynamics, increase sensitivity to apoptosis, and accumulation of damaged mitochondria with instable mitochondrial DNA. Significant progress has been made in our understanding of the pathophysiology of inherited mitochondrial disorders but most have no effective therapies. The development of new metabolic treatments will be useful not only for rare mitochondrial disorders but also for the wide spectrum of common age-related neurodegenerative diseases shown to be associated with mitochondrial dysfunction. A better understanding of the mitochondrial regulating pathways raised several promising perspectives of neuroprotection. This review focuses on the pharmacological approaches to modulate mitochondrial biogenesis, the removal of damaged mitochondria through mitophagy, scavenging free radicals and also dietary measures such as ketogenic diet. Des dysfonctions mitochondriales ont été rapportées dans la plupart des maladies mitochondriales et neurodégénératives. Ces anomalies incluent des défauts énergétiques, une augmentation du stress oxydant lié au fonctionnement de la chaîne respiratoire, des défauts de la dynamique mitochondriale, une susceptibilité accrue à l’apoptose et une accumulation de mitochondries endommagées présentant un ADN mitochondrial instable. Des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension de la pathophysiologie de ces maladies mitochondriales mais la très grande majorité de ces pathologies ne dispose pas de traitement. Le développement de nouvelles approches pharmacologiques est non seulement important pour ces maladies mais aussi pour l’éventail de pathologies neurodégénératives associant une dysfonction mitochondriale. La meilleure connaissance des voies de régulation mitochondriale a fait émerger des perspectives prometteuses de neuroprotection. Cette revue se focalise sur les possibilités pharmacologiques de moduler la biogenèse mitochondriale, la dégradation des mitochondries endommagées par mitophagie, la détoxification des radicaux libres ainsi que sur des aspects nutritionnels comme le régime cétogène.