Biocatalytic, Enantioenriched Primary Amination of Tertiary C–H Bonds

立体中心 胺化 化学 生物催化 硝基苯 选择性 组合化学 立体化学 对映体 对映选择合成 手性(物理) 有机化学 催化作用 反应机理 Nambu–Jona Lasinio模型 手征对称破缺 物理 量子力学 夸克
作者
Runze Mao,Shilong Gao,Ziyang Qin,Torben Rogge,Sophia P. Wu,Zi‐Qi Li,Anuvab Das,K. N. Houk,Frances H. Arnold
标识
DOI:10.26434/chemrxiv-2023-8d2tc
摘要

Intermolecular functionalization of tertiary C–H bonds to construct fully substituted stereogenic carbon centers represents a formidable challenge: without the assistance of directing groups, the state-of-the-art catalysts struggle to introduce chirality to racemic tertiary sp3-carbon centers. Direct asymmetric functionalization of such centers is a worthy reactivity and selectivity goal for modern biocatalysis. Here we present an engineered nitrene transferase (P411-TEA-5274), derived from a bacterial cytochrome P450, that is capable of aminating tertiary C–H bonds to provide chiral α-tertiary primary amines with high efficiency (up to 2300 total turnovers) and selectivity (up to >99% enantiomeric excess (e.e.)). The construction of fully substituted stereocenters with methyl and ethyl groups underscores the enzyme’s remarkable selectivity. A comprehensive substrate scope study demonstrates the biocatalyst’s compatibility with diverse functional groups and tertiary C–H bonds. Mechanistic studies, incorporating both experimental and computational data, elucidate how active-site residues distinguish between the enantiomers and enable the enzyme to perform this transformation with excellent enantioselectivity.
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