Lead Optimization of a Novel Series of Imidazo[1,2-a]pyridine Amides Leading to a Clinical Candidate (Q203) as a Multi- and Extensively-Drug-Resistant Anti-tuberculosis Agent

化学 生物利用度 药理学 药代动力学 结核分枝杆菌 体内 酰胺 亲脂性 药品 铅化合物 肺结核 组合化学 立体化学 体外 生物化学 医学 生物技术 病理 生物
作者
Sunhee Kang,Ryang Yeo Kim,Min Jung Seo,Saeyeon Lee,Young Mi Kim,Mooyoung Seo,Jeong Jea Seo,Yoonae Ko,Inhee Choi,Jichan Jang,Jiyoun Nam,Sei Jin Park,Hwankyu Kang,Hyung Jun Kim,Jungjun Kim,Sujin Ahn,Kévin Pethe,Kiyean Nam,Zaesung No,Jaeseung Kim
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:57 (12): 5293-5305 被引量:156
标识
DOI:10.1021/jm5003606
摘要

A critical unmet clinical need to combat the global tuberculosis epidemic is the development of potent agents capable of reducing the time of multi-drug-resistant (MDR) and extensively-drug-resistant (XDR) tuberculosis therapy. In this paper, we report on the optimization of imidazo[1,2-a]pyridine amide (IPA) lead compound 1, which led to the design and synthesis of Q203 (50). We found that the amide linker with IPA core is very important for activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Linearity and lipophilicity of the amine part in the IPA series play a critical role in improving in vitro and in vivo efficacy and pharmacokinetic profile. The optimized IPAs 49 and 50 showed not only excellent oral bioavailability (80.2% and 90.7%, respectively) with high exposure of the area under curve (AUC) but also displayed significant colony-forming unit (CFU) reduction (1.52 and 3.13 log10 reduction at 10 mg/kg dosing level, respectively) in mouse lung.

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
是赵先森呀完成签到,获得积分10
1秒前
孙志英发布了新的文献求助10
1秒前
打打应助小草三心采纳,获得10
1秒前
科研小王完成签到 ,获得积分10
2秒前
刘铠瑜发布了新的文献求助10
2秒前
2秒前
Meng完成签到,获得积分10
2秒前
丘比特应助weiwei采纳,获得30
3秒前
万能图书馆应助真难啊采纳,获得10
3秒前
徐凤年完成签到 ,获得积分20
3秒前
3秒前
3秒前
3秒前
所所应助科研通管家采纳,获得10
3秒前
小蘑菇应助科研通管家采纳,获得10
3秒前
在水一方应助科研通管家采纳,获得10
3秒前
思源应助科研通管家采纳,获得10
3秒前
烟花应助科研通管家采纳,获得10
3秒前
ee应助科研通管家采纳,获得10
3秒前
YR发布了新的文献求助10
3秒前
33完成签到,获得积分20
3秒前
科目三应助幸福的凡灵采纳,获得10
3秒前
科研之光发布了新的文献求助10
4秒前
4秒前
地球发布了新的文献求助10
5秒前
冷傲三问完成签到,获得积分10
5秒前
6秒前
黄黄发布了新的文献求助10
6秒前
7秒前
KLAY应助LCC采纳,获得10
7秒前
lake发布了新的文献求助20
7秒前
7秒前
平常的凡之完成签到,获得积分10
8秒前
niuya完成签到,获得积分10
8秒前
聚砂成塔完成签到,获得积分10
8秒前
uu完成签到,获得积分10
8秒前
9秒前
英姑应助刃唯阿采纳,获得10
10秒前
yang135完成签到,获得积分10
10秒前
未然发布了新的文献求助10
11秒前
高分求助中
(应助此贴封号)【重要!!请各用户(尤其是新用户)详细阅读】【科研通的精品贴汇总】 10000
Handbook of pharmaceutical excipients, Ninth edition 5000
Aerospace Standards Index - 2026 ASIN2026 2000
Digital Twins of Advanced Materials Processing 2000
Social Cognition: Understanding People and Events 1200
Polymorphism and polytypism in crystals 1000
Signals, Systems, and Signal Processing 610
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 纳米技术 有机化学 物理 生物化学 化学工程 计算机科学 复合材料 内科学 催化作用 光电子学 物理化学 电极 冶金 遗传学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 6036732
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 7756340
关于积分的说明 16215755
捐赠科研通 5182834
什么是DOI,文献DOI怎么找? 2773661
邀请新用户注册赠送积分活动 1756924
关于科研通互助平台的介绍 1641288