Discovery of Quaternized Pyridine-Thiazole-Pleuromutilin Derivatives with Broad-Spectrum Antibacterial and Potent Anti-MRSA Activity

化学 噻唑 广谱 抗菌活性 组合化学 体内 抗菌剂 金黄色葡萄球菌 微生物学 抗菌剂 立体化学 抗生素 有机化学 生物化学 细菌 生物 遗传学 生物技术
作者
Juan Xia,Liang Xin,Jingyi Li,Lei Tian,Kang-Xiong Wu,Shaojun Zhang,Wenjing Yan,Han Li,Qianqian Zhao,Chengyuan Liang
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (7): 5061-5078 被引量:23
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c02135
摘要

The quaternization of compounds has emerged as a promising molecular design strategy for the development of antibiotics. Herein, we report the design, synthesis, antibacterial activities, and structure-activity relationships of a series of novel pleuromutilin derivatives containing a quaternary amine C-14 side chain. Most of these derivatives exhibited broad-spectrum antibacterial activity against the tested bacteria. 10b was the most effective antibacterial agent that displayed excellent antibacterial activity against five clinical methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates, remarkable antimycoplasma activity, rapid bactericidal effects, and a strong ability to damage bacterial biofilms. Further mechanistic studies indicated that 10b destroyed bacterial cell membranes to exert its antibacterial effects. Moreover, 10b exhibited high survival protection and potent in vivo antibacterial efficacy (ED50 = 4.94 mg/kg) in a mouse model of systemic MRSA infection. These findings suggest that 10b is a promising candidate for the treatment of multi-drug-resistant infectious diseases, especially MRSA infections.
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