Lysosomal damage sensing and lysophagy initiation by SPG20-ITCH

生物 溶酶体 神经退行性变 泛素 脂质双层 自噬 膜蛋白 细胞生物学 生物化学 病理 医学 细胞凋亡 疾病 基因
作者
Pinki Gahlot,Bojana Kravić,Giulia Rota,Johannes van den Boom,Sophie Levantovsky,Nina Schulze,Elena Maspero,Simona Polo,Christian Behrends,Hemmo Meyer
出处
期刊:Molecular Cell [Elsevier]
卷期号:84 (8): 1556-1569.e10 被引量:9
标识
DOI:10.1016/j.molcel.2024.02.029
摘要

Cells respond to lysosomal membrane permeabilization by membrane repair or selective macroautophagy of damaged lysosomes, termed lysophagy, but it is not fully understood how this decision is made. Here, we uncover a pathway in human cells that detects lipid bilayer perturbations in the limiting membrane of compromised lysosomes, which fail to be repaired, and then initiates ubiquitin-triggered lysophagy. We find that SPG20 binds the repair factor IST1 on damaged lysosomes and, importantly, integrates that with the detection of damage-associated lipid-packing defects of the lysosomal membrane. Detection occurs via sensory amphipathic helices in SPG20 before rupture of the membrane. If lipid-packing defects are extensive, such as during lipid peroxidation, SPG20 recruits and activates ITCH, which marks the damaged lysosome with lysine-63-linked ubiquitin chains to initiate lysophagy and thus triages the lysosome for destruction. With SPG20 being linked to neurodegeneration, these findings highlight the relevance of a coordinated lysosomal damage response for cellular homeostasis.
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