Discovery of a Novel G-Quadruplex and Histone Deacetylase (HDAC) Dual-Targeting Agent for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer

组蛋白脱乙酰基酶 三阴性乳腺癌 化学 癌症研究 药效团 乳腺癌 伏立诺他 组蛋白 乙酰化 HDAC1型 癌细胞 癌症 生物化学 DNA 基因 生物 遗传学
作者
Xinchen Jiang,Fang‐Hai Tu,Liyuan Wei,Bo-Zheng Wang,Hao Yuan,Jing‐Mei Yuan,Yong Rao,Shi‐Liang Huang,Qingjiang Li,Tian‐Miao Ou,Honggen Wang,Jia‐Heng Tan,Shuo‐Bin Chen,Zhi‐Shu Huang
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (18): 12346-12366 被引量:10
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c01058
摘要

The development of triple-negative breast cancer (TNBC) is highly associated with G-quadruplex (G4); thus, targeting G4 is a potential strategy for TNBC therapy. Because concomitant histone deacetylases (HDAC) inhibition could amplify the impact of G4-targeting compounds, we designed and synthesized two novel series of G4/HDAC dual-targeting compounds by connecting the zinc-binding pharmacophore of HDAC inhibitors to the G4-targeting isaindigotone scaffold (1). Among the new compounds, a6 with the potent HDAC inhibitory and G4 stabilizing activity could induce more DNA G4 formation than SAHA and 1 in TNBC cells. Remarkably, a6 caused more G4-related DNA damage and G4-related differentially expressed genes, consistent with its effect on disrupting the cell cycle, invasion, and glycolysis. Furthermore, a6 significantly suppresses the proliferation of various TNBC cells and the MDA-MB-231 xenograft model without evident toxicity. Our study suggests a novel strategy for TNBC therapeutics through dual-targeting HDAC and G4.
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